Διερεύνηση της σχέσης των διαμαρτιών του μεσορχέου με την κρυψορχία μετά από προγεννητική αναστολή των ανδρογόνων: πειραματική μελέτη σε επίμυες

Abstract

Introduction: There is an endless debate on whether androgens mediate testis descent through developmental changes in the gubernacular or the cranial suspensory ligament. The aim of the present study was to investigate the relation of any possible morphologic changes in the genital mesentery, that is, the system of genital peritoneal folds including the gubernacular and cranial suspensory ligaments, with the event of testis non-descent in rats prenatally exposed to the antiandrogen flutamide. Materials and Methods: Time-pregnant Sprague-Dawley rats received flutamide (100 mg/kg/d) or vehicle subcutaneously on gestational days 16-17. Flutamide-treated male offspring (n=67), and vehicle-treated male (n=34) and female (n=28) offspring were surgically explored under microscope on postnatal day 50. Testicular position was examined bilaterally. Dimensions of genital mesentery parts were also assessed bilaterally. Association of flutamide-induced morphologic changes with descended (n=61) and undescended (n=50, 33 cryptorchid and 17 ectopic) testes was investigated with logistic regression analysis. Results: The male genital mesentery comprised a cranial and a caudal fold converging on the vas deferens. Flutamide resulted in enlarged cranial and reduced caudal folds. Of all flutamide-induced alterations, the increased length of the posterior fixation of the cranial fold and the decreased length of the gubernacular ligament of the caudal fold were found to independently increase the odds of testis non-descent. Testicular ectopy, unlike cryptorchidism, was associated with a short gubernacular ligament only. The female genital mesentery consisted of a cranial fold only. Conclusions: The findings of the present study showed a combined contribution of both cranial and caudal folds of the genital mesentery to testis non-descent, through an abnormally long mesentery root and an abnormally short gubernacular ligament, respectively. Inhibition of male-specific development of the genital mesentery with flutamide did not result in a feminized architecture.

Εισαγωγή: Στη βιβλιογραφία επικρατεί μεγάλη διχογνωμία σχετικά με το αν τα ανδρογόνα επάγουν την κάθοδο του όρχη μέσω αναπτυξιακών μεταβολών στο σύνδεσμο του οίακα ή μεσω μορφολογικών μεταβολών στον κρανιακό ανελκτήρα σύνδεσμο του όρχη. Η παρούσα μελέτη είχε ως σκοπό να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ πιθανών μορφολογικών διαταραχών στο μεσεντέριο του όρχη, ένα ενιαίο σύνολο περιτοναϊκών πτυχών συμπεριλαμβανομένου του συνδέσμου του οίακα και του κρανιακού ανελκτήρα συνδέσμου, και της αποτυχίας στην κάθοδο του όρχη σε επίμυες με έκθεση στο αντιανδρογόνο φλουταμίδη κατά το κρίσιμο προγεννητικό διάστημα για την κάθοδο του όρχη. Υλικά και Μέθοδοι: Έγκυοι θηλυκοί επίμυες Sprague-Dawley έλαβαν υποδορίως 100 mg/kg/ημέρα φλουταμίδης ή το μέσο διάλυσης μόνο (μίγμα καλαμποκέλαιου/αιθανόλης) κατά τις ημέρες κύησης 16-17. Οι αρσενικοί απόγονοι που είχαν εκτεθεί σε φλουταμίδη (n=67), οι αρσενικοί απόγονοι που είχαν εκτεθεί στο μέσο διάλυσης (n=34) και οι θηλυκοί απόγονοι που είχαν εκτεθεί στο μέσο διάλυσης (n=28) υπεβλήθησαν σε χειρουργική διερεύνηση υπό χειρουργικό μικροσκόπιο την ημέρα ζωής 50. Η διερεύνηση περιελάμβανε καθορισμό της ακριβούς θέσης της γονάδας και έκπτυξη και καταμέτρηση των διαστάσεων όλων των περιτοναϊκών πτυχών του γεννητικού μεσεντερίου αμφοτερόπλευρα. Η διερεύνηση της σχέσης των μορφολογικών διαταραχών στο μεσεντέριο του όρχη εξαιτίας του αντιανδρογόνου με την επιτυχή κάθοδο του όρχη (n=61 οσχεϊκοί όρχεις με έκθεση στη φλουταμίδη) ή την αποτυχία της καθόδου του όρχη (n=50 μη κατελθόντες όρχεις με έκθεση στη φλουταμίδη, 33 κρυψορχικοί και 17 έκτοποι) έγινε με ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης. Αποτελέσματα: Το μεσεντέριο του όρχη συνίστατο σε ένα κρανιακό και ένα ουραίο φύλλο, με τα δύο φύλλα να βρίσκονται σε συνέχεια κατά μήκος του σπερματικού πόρου. Η φλουταμίδη είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του μεγέθους του κρανιακού φύλλου και τη μείωση του μεγέθους του ουραίου φύλλου σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες. Από όλες τις μορφολογικές διαταραχές που προκάλεσε η φλουταμίδη στο μεσεντέριο του όρχη, το μεγάλο μήκος της γραμμής καθήλωσης του κρανιακού φύλλου στο οπίσθιο κοιλιακό τοίχωμα και το μικρό μήκος του συνδέσμου του οίακα του ουραίου φύλλου βρέθηκε να έχουν ισχυρή και ανεξάρτητη επίδραση στην πιθανότητα αποτυχίας της καθόδου του όρχη. Η εκτοπία του όρχη, σε αντίθεση με την κρυψορχία, φάνηκε να συσχετίζεται μόνο με την παρουσία οίακα μικρού μήκους. Το γεννητικό μεσεντέριο στο θήλυ διέθετε μόνο κρανιακό φύλλο. Συμπεράσματα: Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης αποδεικνύουν το συνδυαστικό ρόλο του κρανιακού και του ουραίου φύλλου του γεννητικού περιτοναίου στην αποτυχία της καθόδου του όρχη, μέσω μιας μη φυσιολογικής μεγάλου μήκους ρίζας (οπίσθιας καθήλωσης) του μεσεντερίου του όρχη και ενός μη φυσιολογικού μικρού μήκους συνδέσμου του οίακα αντίστοιχα. Η αναστολή της φυσιολογικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης του μεσεντερίου του όρχη με προγεννητική χορήγηση φλουταμίδης δεν οδηγεί σε θηλεοποίηση της δομής.