Ανάδειξη νέων πρώιμων βιοδεικτών εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου στον ορό, τα ούρα και τον νεφρικό ιστό μη διαβητικών ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο

Abstract

The need for timely identification of patients with CKD who are at an increased risk of developing progressive disease and End Stage Kidney Disease is imperative. The traditional prognostic markers of CKD, eGFR and albuminuria, have serious disadvantages, so it is imperative to identify new, more effective prognostic biomarkers for CKD. Nine proteins- either fibrotic or inflammatory markers- were studied as potential prognostic markers in 278 patients with CKD of all stages and various etiologies and a control group of 20 people. The biomarkers were measured with sandwich ELISA. Depending on the course of eGFR during a follow-up time of 20.7 ± 9.9 months, patients were divided into progresors (ΔeGFR> -3.5 ml / min / 1.75 m2 / year) and non-progresors (ΔeGFR≤ - 3.5 ml / min / 1.75 m2 / year) and the levels of biomarkers upon enrollement were compared between patients and the control group and between progresors and non-progresors in both the total population of patients as well as in patient subgroups based on CKD etiology (patients with chronic glomerulonephritis, renal transplant recipients and patients with albuminuria <150 mg / g). In addition, biomarker levels were correlated with patients' eGFR and proteinuria. All biomarkers were negatively correlated with eGFR except one. The degree of proteinuria was positively correlated with four of them. The mean values of all biomarkers showed a statistically significant difference between the control group and patients with different stages of CKD. Out of the 271 patients with data on the course of their renal function, 83 were progresors and 188 non-progresors. The levels of five biomarkers at the start of monitoring showed a statistically significant difference between the two groups. In the subgroup of patients with Chronic Glomerulonephritis there were 28 progresors and 42 non-progresors. Similarly to the total cohort, five biomarkers at the start of follow-up showed a statistically significant difference between progresors and non-progresors with Chronic Glomerulonephritis. In the examination of the kidney transplant recipients subgroup the results differed slightly, as only four of the aforementioned proteins showed a significant difference between progresors and non-progresors. In the subgroup of patients with albuminuria <150 mg / g only one biomarker levels differed significantly between 19 progresors and 105 non-progresors.

Η ανάγκη έγκαιρης ταυτοποίηση των ασθενών με ΧΝΝ με αυξημένη πιθανότητα να παρουσιάσουν εξελισσόμενη νόσο και Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου είναι επιβεβλημένη. Οι παραδοσιακοί προγνωστικοί δείκτες της ΧΝΝ, ο eGFR και η αλβουμινουρία, παρουσιάζουν σοβαρά μειονεκτήματα, συνεπώς είναι επιβεβλημένη η ταυτοποίηση νέων πιο αποτελεσματικών προγνωστικών βιοδεικτών για την ΧΝΝ. Ως τέτοιοι προγνωστικοί βιοδείκτες μελετήθηκαν οι Clusterin, MCP-1, MMP-9, EGF, COL1A1, KIM-1, TIMP-1 στα ούρα και οι NGAL και suPAR στον ορό 278 ασθενών με ΧΝΝ όλων των σταδίων και διαφόρων αιτίων και σε ομάδα ελέγχου 20 ατόμων. Ο προσδιορισμός των βιοδεικτών έγινε με την μέθοδο ELISA τύπου sandwich. Ανάλογα με την πορεία του eGFR κατά τον χρόνο παρακολούθησης των 20,7 ± 9,9 μηνών οι ασθενείς χωρίστηκαν σε progresors (ΔeGFR> -3,5 ml/min/1,75 m2/έτος) και non- progresors (ΔeGFR≤ -3,5 ml/min/1,75 m2/έτος) και έγινε σύγκριση των επιπέδων των υπό μελέτη βιοδεικτών κατά την έναρξη της παρακολούθησης μεταξύ των ασθενών και της ομάδας ελέγχου και μεταξύ progresors και non- progresors τόσο επί του συνόλου των ασθενών όσο και σε υποομάδες ασθενών με βάση την αιτιολογία της ΧΝΝ (ασθενείς με χρόνια σπειραματονεφρίτιδα, λήπτες νεφρικού μοσχεύματος και ασθενείς με λευκωματινουρία< 150 mg/g). Επιπλέον έγινε συσχέτιση των επιπέδων των βιοδεικτών με τον eGFR και την πρωτεϊνουρία των ασθενών. Όλοι οι βιοδείκτες παρουσίασαν αρνητική συσχέτιση με τον eGFR πλην του EGF, ο οποίος παρουσίασε θετική συσχέτιση. Ο βαθμός της πρωτεϊνουρίας παρουσίασε θετική συσχέτιση με την Clusterin, τον MCP-1, τον ΚΙΜ-1, και τον uPAR. Οι μέσες τιμές όλων των βιοδεικτών παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας ελέγχου και των ασθενών με διάφορα στάδια ΧΝΝ. Επί του συνόλου των ασθενών υπήρχαν 83 progresors και 188 non- progresors. Τα επίπεδα των βιοδεικτών Clusterin, MCP-1, COL1A1, KIM-1, TIMP-1 και NGAL κατά την έναρξη της παρακολούθησης παρουσίαζαν στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των δύο ομάδων. Στην υποομάδα των ασθενών με Χρόνια Σπειραματονεφρίτιδα υπήρχαν 28 progresors και 42 non- progresors. Όπως ακριβώς και στο σύνολο των ασθενών οι βιοδείκτες Clusterin, MCP-1, COL1A1, KIM-1, TIMP-1 και NGAL κατά την έναρξη της παρακολούθησης παρουσίαζαν στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ progresors και non- progresors με Χρόνια Σπειραματονεφρίτιδα. Στην εξέταση της υποομάδας των ληπτών νεφρικού μοσχεύματος τα αποτελέσματα διαφοροποιήθηκαν ελαφρώς, καθώς μόνο τα επίπεδα των Clusterin, MCP-1, KIM-1, TIMP-1 και NGAL παρουσίασαν σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ progresors και non- progresors, ενώ σε αντίθεση με τις προηγούμενες ομάδες τα επίπεδα του COL1A1 ήταν παρόμοια μεταξύ progresors και non- progresors. Στην υποομάδα των ασθενών με λευκωματινουρία< 150 mg/g μόνο τα επίπεδα του NGAL στον ορό διαφοροποιήθηκαν σημαντικά μεταξύ των 19 progresors και των 105 non- progresors. Συμπερασματικά, οι βιοδείκτες Clusterin, MCP-1, COL1A1, KIM-1, TIMP-1 και NGAL φάνηκε να έχουν προγνωστική αξία, αλλά ο NGAL ήταν ο μόνος βιοδείκτης που παρουσίασε σημαντική διαφοροποίηση και στο σύνολο και σε όλες τις υποομάδες των ασθενών και ειδικά στην υποομάδα με λευκωματινουρία < 150 mg/g.