Φαρμακοκινητική της δαπτομυκίνης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση

Abstract

Patients with End-Stage Renal Disease treated with Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD) are a special population of patients, with high comorbidity and high susceptibility to infections, which are the second leading cause of mortality following cardiovascular complications. Peritoneal dialysis - related infections are categorized as catheter exit site infections, tunnel infections, and peritonitis. Peritoneal dialysis – Related Peritonitis (PDRP) is one of the most serious complications, as it causes deleterious anatomical, morphological and functional alterations of the peritoneal membrane, which can lead to catheter loss, transfer to hemodialysis, transient loss of ultrafiltration and occasionally death. PDRP is a difficult to treat infection as patients need to continue their life-saving dialysis modality at the same time. The majority of peritonitis cases are caused by gram-positive organisms, most commonly Staphylococcus spp. Staphylococcus aureus infections, especially those caused by methicillin-resistant strains (MRSA), and Enterococcus infections are responsible for the most severe and difficult to treat PDRP cases. Daptomycin is the first lipopeptidic antibiotic with excellent in vitro bactericidal activity against a large spectrum of gram-positive organisms, MRSA, VISA, and VRE included. The dosage regimen of daptomycin has not yet been determined in peritoneal dialysis patients, as there are few pharmacokinetic studies in patients with renal insufficiency and even fewer in patients undergoing peritoneal dialysis. This pharmacokinetic study of Daptomycin was conducted among nineteen CAPD patients after single dose of 6 mg/Kg BW, given intravenously in nine patients and intraperitoneally in ten patients. Blood and peritoneal fluid samples were collected at predetermined times from time zero to 48 hours after dosing in all patients. High Performance Liquid Chromatography (HPLC) was used to determine the concentrations of the study drug in plasma and peritoneal dialysate. The pharmacokinetic parameters, elimination half-life, extraction ratio and total plasma clearance, and the pharmacodynamic parameters, peritoneal penetration index for IV and IP administration, therapeutic index and inhibitory quotient, were determined, in order to provide useful information for the treatment of peritoneal dialysis related infections. The most important results and conclusions are summarized below: • The mean plasma Daptomycin concentration after IV administration at 6 hours after dosing was 19.27μg/mL, at 12 hours 15.77μg/mL, at 24 hours 10.32μg/mL and finally at 48 hours was 3.93μg/mL. Correspondingly, the mean concentration of daptomycin in peritoneal dialysate at 6 hours after dosing was 2.46μg/mL, at 12 hours 2.05μg/mL, at 24 hours 1.63μg/mL, and at 48 hours was 1.5μg/mL. The peak concentration (Cmax) of Daptomycin measured in peritoneal dialysate was 2.46μg/mL and it was achieved at 5.2 hours after IV dosing (Tmax). • The mean value for the plasma area under curve (AUC) during the 1st 24 hour period after IV administration was 401.4μg/mL.hr, during the 2nd 24 hour period was 161.7μg/mL.hr, and the value of cumulative AUC from time zero to 48 hours was 563.1μg/mL.hr. Correspondingly, the mean peritoneal dialysate AUC values were 47.8μg/mL.hr, 37.7μg/mL.hr and the cumulative AUC levels were 85.5μg/mL.hr, much lower compared to plasma values. • Comparison of Daptomycin’s mean plasma and peritoneal dialysate concentrations and the cumulative plasma and peritoneal AUC levels achieved after IV dosing indicates lower concentrations in the peritoneal cavity than in plasma. • In the CAPD patients enrolled in the study the elimination half-life, the extraction ratio and the total plasma clearance were also determined after IV administration of Daptomycin. The elimination half-life was 14.7 hours, higher than the half-life in healthy subjects (9 hours), obviously due to renal impairment. The extraction ratio (Kel) was 0.05 hrs ^ 1 and the total plasma clearance was 1.0 lit/hour, which is lower than reported for HD (2.05 lit/hour). • Daptomycin administered intraperitoneally resulted in mean plasma concentrations of 18.31μg/mL at 6 hours, 13.22μg/mL at 12 hours, 8.41μg/mL at 24 hours and 3,61μg/mL at 48 hours after dosing. The peak plasma concentration was 18.31μg/ml and it was achieved at 6.6 hours (Tmax). Correspondingly, the mean concentration of daptomycin in peritoneal dialysate was 46.81μg/mL at 6 hours, 3.51μg/mL at 12 hours, 2.59μg/mL at 24 hours, and 3.96μg/mL at 48 hours after dosing. • The mean value for the plasma area under the curve (AUC) during the 1st 24hour period after intraperitoneal dosing was 286.2μg/mL.hr, during the 2nd 24 hour period was 138.9 μg/mL.hr and the value of cumulative AUC from time zero to 48 hours was 425.0μg/mL.hr. Correspondingly, the mean peritoneal dialysate AUC values were 735.1μg/mL.hr, 63.1μg/mL.hr and the cumulative AUC levels were 798.1μg/mL.hr. • The peritoneal penetration rate after the IV Daptomycin administration was 0.14 (i.e. penetration index approximately 14%). This striking finding indicates that the peritoneal membrane has a poor permeability to Daptomycin from plasma to the peritoneal cavity, apparently due to the high protein binding (> 90%) of Daptomycin, and it was independent to the administered drug amount. This finding explains the very low peritoneal dialysate levels of Daptomycin concentrations achieved after its IV administration. In contrast, the penetration rate of Daptomycin from the peritoneal cavity to plasma, after IP dosing was 0.44 (i.e. penetration index approximately 44%), significantly higher than the observed penetration rate from plasma to peritoneal cavity, probably because Daptomycin is administered directly, as unbound drug, in peritoneal dialysate. • The observed significant difference in penetration rate following different administration routes can be used to predict the possible failure of intravenously administered daptomycin for the treatment of peritoneal dialysis-related infections due to its ineffective peritoneal tissue penetration. In contrast, it indicates the superiority of the intraperitoneal route of administration for the successful treatment of these infections. • The mean Daptomycin peritoneal dialysate concentrations as early as at six hours after IV administration were lower than the breakpoints for the majority of the selected pathogens, consisted with the very low peritoneal penetration rate, indicating that IV route of administration is ineffective for the treatment of Peritoneal Dialysis Related Peritonitis. • Daptomycin administered intraperitoneally at a dose of 6mg/mL BW resulted in plasma concentrations higher than breakpoints for all staphylococci, MRSA included, up to 24 hours after dosing and also achieved an Inhibitory Quotient (Cmax/MIC90) value higher than 36. These findings suggest that the intraperitoneal route of daptomycin administration can be used alternatively for the treatment of complicated skin and soft tissue infections and/or for systemic infections, in CAPD patients. • Daptomycin administered intraperitoneally at a dose of 6mg/mL BW resulted in much higher concentrations in peritoneal dialysate than critical concentrations for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA), for up to 48 hours after administration, indicating its adequacy and efficacy in the treatment of MRSA peritoneal dialysis related peritonitis, one of the most serious, highly complicated and high mortality associated infection for CAPD patients. • Mean peritoneal dialysate concentrations after intraperitoneal administration of daptomycin at a dose of 6mg/kg BW were multiple times higher than the minimum inhibitory concentrations (MIC) range (therapeutic index) for all the other strains of Staphylococcus spp., β- hemolytic streptococci and Corynebacterium Jeikeium and for the majority of the selected gram-positive anaerobic organisms. Similarly, the Inhibitory Quotient (Cmax/MIC90) peritoneal dialysate values were very high for each one of the previously mentioned aerobic bacteria and for the majority of the anaerobic pathogens, indicating that intraperitoneal dosing of Daptomycin at 6 mg/kg BW every 48 hours seems to be effective in treating peritoneal dialysis related infections due to these gram-positive organisms. • Both intravenous and intraperitoneal dosing of daptomycin at a dose of 6mg/kg BW achieved lower concentrations in peritoneal dialysate than the breakpoints for all strains of Enterococcus spp. Given the exceptional in vitro activity of Daptomycin against Enterococci, Vancomycin-Resistant strains included, it is strongly recommended that such infections in CAPD patients should be treated with intraperitoneally administered Daptomycin at higher doses, greater than 8 mg/mL BW. • Regarding Daptomycin’s toxicity, it has been reported that it is correlated to the Daptomycin plasma minimum concentrations exceeding the threshold of 24,3 μg/mL. In this study the minimum plasma concentrations were much lower, regardless the route of administration. These were 10.32 μg /mL at 24 hours and 3,93 μg/mL at 48 hours after IV administration and 8.41 μg /mL at 24 hours and 3.6 μg /mL at 48 hours after IP administration, indicating absence of toxicity with the used dose of 6 mg/Kg BW • The above pharmacokinetic and pharmacodynamic data suggest that the IV administration route of Daptomycin at a dose of 6mg/kg BW is far from optimal regarding the treatment for peritoneal dialysis-related peritonitis, due to the very low peritoneal penetration rate from plasma to peritoneal cavity. Intravenously administered Daptomycin may be effective in cases of systemic infections or complicated skin and soft tissue infections, such as peritoneal catheter exit-site infections. • In contrast, intraperitoneally administered Daptomycin at a dose of 6 mg/kg BW resulted in satisfactory plasma concentrations due to its high penetration rate through the peritoneal membrane, from the peritoneal dialysate to plasma, and can be used as an alternative route of administration for the treatment of systemic infections caused by susceptible organisms. • The intraperitoneal route of Daptomycin administration should be preferred, against the intravenous route, for the treatment of peritoneal dialysis-related peritonitis in CAPD patients. Intraperitoneal dosing of daptomycin at a dose of 6 mg/kg BW in a 6-hour dwell results in high concentrations in the peritoneal dialysate, achieves effective exposure for up to 48 hours in most cases, and demonstrates adequacy and efficacy for the treatment of peritoneal dialysis-related peritonitis caused by the most common gram-positive organisms. In the treatment of difficult to treat and potentially life-threatening infections, such as peritoneal dialysis-related infections in CAPD patients, the selection of optimal antibiotic dosing based on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters might be crucial for the success of the therapeutic scheme.

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση με τη μέθοδο της περιτοναϊκής κάθαρσης αποτελούν έναν ιδιαίτερο πληθυσμό ασθενών, με μεγάλη συννοσηρότητα και ιδιαίτερη ευαισθησία στις λοιμώξεις, οι οποίες αποτελούν τη δεύτερη αιτία θνησιμότητας μετά τις καρδιαγγειακές επιπλοκές. Οι λοιμώξεις της περιτοναϊκής κάθαρσης διακρίνονται στις λοιμώξεις του σημείου εξόδου του καθετήρα, στις λοιμώξεις της υποδόριας σήραγγας και στις περιτονίτιδες. Η περιτονίτιδα που σχετίζεται με την περιτοναϊκή κάθαρση αποτελεί μια από τις σοβαρότερες επιπλοκές της μεθόδου, καθώς, αφ’ ενός προκαλεί βλάβες στην ανατομία και τη φυσιολογία της περιτοναϊκής μεμβράνης, που μπορούν να οδηγήσουν σε απώλεια της μεθόδου, αφ’ ετέρου η αντιμετώπισή της πρέπει να γίνεται ταυτόχρονα με απαραίτητη για την επιβίωση του ασθενούς κάθαρση των ουραιμικών τοξινών. Οι gram-θετικοί μικροοργανισμοί και ιδίως οι σταφυλόκοκκοι είναι συνηθέστερα υπεύθυνοι για αυτές τις λοιμώξεις, ενώ οι περιτονίτιδες από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο - ιδιαίτερα τον ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη (MRSA) - και τους εντεροκόκκους αποτελούν τις σοβαρότερες, πιο δύσκολες στην αντιμετώπιση και απειλητικότερες για την επιβίωση του ασθενούς περιπτώσεις. Η Δαπτομυκίνη είναι ο πρώτος αντιμικροβιακός παράγoντας της κατηγορίας των λιποπεπτιδίων με ταχεία και ισχυρή in vitro βακτηριοκτόνο δραστικότητα έναντι πλήθους gram-θετικών μικροβίων, περιλαμβανομένων και των ανθεκτικών στελεχών (MRSA, VISA, VRE), το δοσολογικό σχήμα χορήγησης της οποίας δεν έχει προσδιοριστεί στους ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση, καθώς ελάχιστες είναι οι μελέτες φαρμακοκινητικής της σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και ακόμη λιγότερες που να αφορούν αμιγείς πληθυσμούς ασθενών που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση. Στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική της Δαπτομυκίνης σε 19 ασθενείς με τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας οι οποίοι υποβάλλονταν σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας με την μέθοδο της συνεχούς φορητής περιτοναϊκής κάθαρσης (CAPD). Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε δύο ομάδες. Χορηγήθηκε μία εφ’ άπαξ δόση Δαπτομυκίνης 6 mg/Kg ΒΣ στους 9 ασθενείς της πρώτης ομάδας ενδοφλεβίως και στους 10 ασθενείς της δεύτερης ομάδας ενδοπεριτοναϊκώς, διαμέσου του περιτοναϊκού καθετήρα. Ελήφθησαν δείγματα αίματος και περιτοναϊκών υγρών σε προκαθορισμένα χρονικά σημεία σε όλους τους ασθενείς και οι συγκεντρώσεις της Δαπτομυκίνης προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο της υγρής χρωματογραφίας υψηλής πίεσης (High Performance Liquid Chromatography). Υπολογίστηκαν οι φαρμακοκινητικές παράμετροι και προσδιορίστηκαν οι φαρμακοδυναμικοί παράγοντες βαθμός περιτοναϊκής διαπερατότητας ανάλογα με την οδό χορήγησης, θεραπευτικός δείκτης και ανασταλτικό πηλίκο, που δίνουν χρήσιμες πληροφορίες για τη θεραπεία των λοιμώξεων που σχετίζονται με την περιτοναϊκή κάθαρση σε αυτούς τους ασθενείς. Τα σπουδαιότερα αποτελέσματα και συμπεράσματα συνοψίζονται ως εξής: •Η μέση συγκέντρωση της Δαπτομυκίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βρέθηκε να είναι στις 6 ώρες μετά την χορήγηση 19,27 μg/ mL, στις 12 ώρες 15,77 μg/ mL, στις 24 ώρες 10,32 μg/ mL και στις 48 ώρες 3,93 μg/ mL. Αντίστοιχα, η μέση συγκέντρωση της Δαπτομυκίνης στο περιτοναϊκό υγρό ήταν στις 6 ώρες 2,46 μg/mL, στις 12 ώρες 2,05 μg/mL, στις 24 ώρες 1,63 μg/mL και στις 48 ώρες 1,5μg/mL. Η μεγίστη συγκέντρωση (Cmax) στο περιτοναϊκό υγρό ανερχόταν σε 2,6 μg/mL και επιτυγχανόταν σε 5,2 ώρες (Tmax). •Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση της Δαπτομυκίνης η μέση τιμή της AUC στο πλάσμα κατά το πρώτο 24ωρο ανερχόταν σε 401,4 μg/mL.hrs, κατά το δεύτερο 24ωρο ανερχόταν σε 161,7 μg/mL.hrs και στο σύνολο των 48 ωρών της μελέτης σε 563,1 μg/mL.hrs. Αντίστοιχα, οι μέσες τιμές της AUC στο περιτοναϊκό υγρό, ακολουθώντας τις τιμές των μέσων συγκεντρώσεων, ήταν πολύ μικρότερες, και ανέρχονταν κατά το πρώτο 24ωρο σε 47,8 μg/mL.hrs, κατά το δεύτερο 24ωρο σε 37,7 μg/mL.hrs και στο σύνολο των 48 ωρών σε 85,5 μg/mL.hrs. •Η σύγκριση των τιμών της συγκέντρωσης της Δαπτομυκίνης, όπως και της AUC, του πλάσματος και αυτών του περιτοναϊκού υγρού, υποδεικνύει χαμηλή συγκέντρωση στην περιτοναϊκή κοιλότητα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου. •Προσδιορίσθηκαν οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που σχετίζονται με την απομάκρυνση του φαρμάκου από τον οργανισμό μετά την ενδοφλέβια χορήγηση της δόσης των 6mg/kg ΒΣ της Δαπτομυκίνης. Ο χρόνος ημιζωής T1/2 ανερχόταν στις 14,7±4,0 ώρες, υποδηλώνοντας παράταση, λόγω της νεφρικής ανεπάρκειας, σε σύγκριση με το χρόνο ημιζωής της στους υγιείς, στους οποίους ανέρχεται περίπου στις 9 ώρες. Η σταθερά απομάκρυνσης Kel ή β ανέρχεται σε 0,05 hrs ^1 και η ολική κάθαρση υπό CAPD σε 1,0 Lit/hr, χαμηλότερη από αυτή που παρατηρείται κατά την αιμοκάθαρση (στην οποία αναφέρεται ότι είναι 2,05 Lit/hr). •Η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της Δαπτομυκίνης οδήγησε σε μέσες τιμές συγκέντρωσης στο πλάσμα στις 6 ώρες σε 18,31μg/mL, στις 12 ώρες σε 13,22 μg/mL, στις 24 ώρες σε 8,41 μg/mL και στις 48 ώρες σε 3,61 μg/mL. Η μέγιστη τιμή της Δαπτομυκίνης στο πλάσμα (Peak) ανερχόταν σε 18,31 μg/ml και επιτεύχθηκε στις 6,6 ώρες (Tmax). Αντίστοιχα, η μέση συγκέντρωση της Δαπτομυκίνης στο περιτοναϊκό υγρό ήταν στις 6 ώρες 46,81 μg/mL, στις 12 ώρες 3,51 μg/mL, στις 24 ώρες 2,59 μg/mL και στις 48 ώρες 3,96 μg/mL. •Μετά την ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της Δαπτομυκίνης η AUC στο πλάσμα ανερχόταν στο πρώτο 24ωρο σε 286,2 μg/ml.hrs, στο δεύτερο 24ωρο σε 138,9 μg/ml.hrs και στο σύνολο των 48 ωρών της μελέτης σε 425μg/ml.hrs. Αντίστοιχα, οι μέσες τιμές της AUC στο περιτοναϊκό υγρό ανέρχονταν στο πρώτο 24ωρο σε 735,1 μg/ml.hrs, στο δεύτερο 24ωρο σε 63,1 μg/ml.hrs και στο σύνολο των 48 ωρών σε 798,1 μg/ml.hrs. •Ο βαθμός διαπερατότητας του περιτοναίου για τη Δαπτομυκίνη μετά από την ενδοφλέβια χορήγησή της (peritoneal penetration ratio) ήταν 0.14, δηλαδή ποσοστό διείδυσης μόλις 14%. Η χαμηλή διεισδυτικότητα της ενδοφλεβίως χορηγούμενης Δαπτομυκίνης στην περιτοναϊκή κοιλότητα, προφανώς οφείλεται στο μεγάλο βαθμό σύνδεσης (>90%) του φαρμάκου με τα λευκώματα του πλάσματος και ήταν ανεξάρτητη από το ύψος της χορηγούμενης δόσης του φαρμάκου. Το εύρημα αυτό ερμηνεύει τις πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις της δαπτομυκίνης στο περιτοναϊκό υγρό που επιτυγχάνονται μετά από την ενδοφλέβια χορήγησή της. Αντίθετα, ο βαθμός διείσδυσης της Δαπτομυκίνης από την περιτοναϊκή κοιλότητα στο πλάσμα δια της περιτοναϊκής μεμβράνης (penetration ratio) ανερχόταν σε 0,44 υποδηλώνοντας διείσδυση 44%, σημαντικά μεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρήθηκε από το πλάσμα προς την περιτοναϊκή κοιλότητα μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση. Πιθανή εξήγηση του υψηλού ποσοστού διείσδυσης αποτελεί η απευθείας χορήγηση της αυτούσιας Δαπτομυκίνης στο περιτοναϊκό υγρό, χωρίς τη μεσολάβηση της σύνδεσης με τα λευκώματα του ορού και η ιστική απορρόφησή της. •Η μεγάλη αυτή διαφορά που παρατηρείται στο βαθμό περιτοναϊκής διαπερατότητας της Δαπτομυκίνης μεταξύ των δύο διαφορετικών οδών χορήγησης προβλέπει την αναποτελεσματική περιτοναϊκή ιστική διείσδυση και την πιθανή αποτυχία της ενδοφλεβίως χορηγούμενης θεραπείας για τις λοιμώξεις της περιτοναϊκής κοιλότητας. Tαυτόχρονα υποδηλώνει τη σαφή υπεροχή της ενδοπεριτοναϊκής οδού χορήγησης στην αντιμετώπιση των λοιμώξεων αυτών. •Οι μέσες συγκεντρώσεις της δαπτομυκίνης στο περιτοναϊκό υγρό, ήδη από τις πρώτες 6 ώρες μετά από την ενδοφλέβια χορήγησή της ήταν χαμηλότερες από τις κριτικές συγκεντρώσεις των ορίων ευαισθησίας (breakpoint) για τους ευαίσθητους μικροοργανισμούς, όπως προβλέπεται και από το χαμηλό βαθμό περιτοναϊκής διαπερατότητάς της, υποδηλώνοντας αναποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας οδού χορήγησής της στην αντιμετώπιση της περιτονίτιδας που σχετίζεται με την περιτοναϊκή κάθαρση. •Η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της Δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/kg ΒΣ οδήγησε σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα υψηλότερες από τις κριτικές συγκεντρώσεις ευαισθησίας (breakpoints) για όλους τους σταφυλοκόκκους, περιλαμβανομένου του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη χρυσίζοντα σταφυλοκόκκου (MRSA), έως τις 24 ώρες, και σε ανασταλτικό πηλίκο (Cmax/MIC90) μεγαλύτερο του 36. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η ενδοπεριτοναϊκή οδός χορήγησης μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική οδός χορήγησης για την αντιμετώπιση λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων ή/και για συστηματικές λοιμώξεις από όλους τους σταφυλοκόκκους, περιλαμβανομένου του MRSA, στους ασθενείς υπό CAPD. •Η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/mL οδηγεί σε συγκεντρώσεις στο περιτοναϊκό υγρό πολύ υψηλότερες από τις κριτικές συγκεντρώσεις ευαισθησίας για τον ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο (MRSA), έως τις 48 ώρες μετά τη χορήγηση, υποδηλώνοντας επάρκεια και αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση της περιτονίτιδας από MRSA, μιας από τις σοβαρότερες και με υψηλό ποσοστό επιπλοκών και θνησιμότητας λοιμώξεις των ασθενών υπό περιτοναϊκή κάθαρση. •Οι μέσες συγκεντρώσεις στο περιτοναϊκό υγρό μετά την ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της δαπτομυκίνης ήταν πολλαπλάσιες από τις μέγιστες τιμές εύρους των ελαχίστων ανασταλτικών συγκεντρώσεων (MIC) (θεραπευτικός δείκτης) για τους άλλους σταφυλοκόκκους, τους β-αιμολυτικούς στρεπτοκόκκους, και για τους περισσότερους επιλεγμένους gram-θετικούς αναερόβιους μικροοργανισμούς. Ομοίως και τα ανασταλτικά πηλίκα (Cmax/MIC90) ήταν πολύ υψηλά στο περιτοναϊκό υγρό και, κατά συνέπεια, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση Δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/kg ΒΣ ενδείκνυται για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων της περιτοναϊκής κοιλότητας από αυτούς τους μικροοργανισμούς. •Τόσο η ενδοφλέβια, όσο και η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/kg ΒΣ επιτυγχάνει συγκεντρώσεις στο περιτοναϊκό υγρό χαμηλότερες από τις κριτικές συγκεντρώσεις ευαισθησίας για όλους τους εντεροκόκκους. Για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων της περιτοναϊκής κοιλότητας από εντεροκόκκους στους ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση, με δεδομένη την εξαιρετική in vitro δραστικότητα της Δαπτομυκίνης έναντι όλων των στελεχών τους, ανθεκτικών και μη, προτείνεται η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση δαπτομυκίνης σε μεγαλύτερη δόση (>8mg/mL). •Ως προς την τοξικότητα της Δαπτομυκίνης σε αυτούς τους ασθενείς, δεδομένου ότι αυτή συσχετίσθηκε με τα ελάχιστα επίπεδα (trough levels) όταν αυτά υπερέβαιναν τα 24,3μg/mL, στους ασθενείς της μελέτης μας τα ελάχιστα επίπεδα της Δαπτομυκίνης ήταν χαμηλότερα, ανεξαρτήτως οδού χορήγησης. Έτσι, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση των 6 mg/Kg ΒΣ η ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα στις 24 ώρες ήταν 10,32 μg/ml και στις 48 ώρες ήταν 3,93 μg/ml. Μετά δε από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της ίδιας δόσης η ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ανερχόταν στις 48 ώρες σε 3,6 μg/ml, υποδηλώνοντας απουσία τοξικότητας με την χρησιμοποίηση της δόσης των 6 mg/Kg ΒΣ. •Όλα τα ανωτέρω φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση της Δαπτομυκίνης σε δόση 6 mg/kg βάρους σώματος δεν αποτελεί τη βέλτιστη οδό χορήγησής της για τη θεραπεία λοιμώξεων της περιτοναϊκής κοιλότητας, λόγω του χαμηλού βαθμού περιτοναϊκής διαπερατότητας από το πλάσμα προς την περιτοναϊκή κοιλότητα. Η ενδοφλέβια οδός χορήγησης της Δαπτομυκίνης μπορεί να είναι αποτελεσματική σε περιπτώσεις συστηματικών λοιμώξεων ή σε περιπτώσεις επιπλεγμένων λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων, όπως οι λοιμώξεις του σημείου εξόδου του περιτοναϊκού καθετήρα, από τα περισσότερα gram-θετικά μικρόβια του φάσματός της, πλην των εντεροκόκκων, έναντι των οποίων η δόση των 6mg/kg ΒΣ φαίνεται ανεπαρκής. •Αντίθετα, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της Δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/kg ΒΣ οδηγεί σε ικανοποιητικές συγκεντρώσεις της στο πλάσμα, λόγω της υψηλής διαπεριτοναϊκής μεταφοράς της από το περιτοναϊκό υγρό προς το αγγειακό διαμέρισμα, και μπορεί να αποτελεί εναλλακτική οδό χορήγησης του φαρμάκου για την αντιμετώπιση συστηματικών λοιμώξεων. •Η ενδοπεριτοναϊκή οδός χορήγησης θα πρέπει να προτιμάται, συγκριτικά με την ενδοφλέβια οδό, για την αντιμετώπιση της περιτονίτιδας στους ασθενείς υπό CAPD. Η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/kg ΒΣ σε μια αλλαγή διάρκειας 6 ωρών, εξασφαλίζει επαρκείς συγκεντρώσεις της στην περιτοναϊκή κοιλότητα, ικανές να διατηρούν τη δράση της για μεγάλο χρονικό διάστημα (έως και τις 48 ώρες στην πλειονότητα των περιπτώσεων), αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση των λοιμώξεων από τα συχνότερα gram-θετικά μικρόβια που ευθύνονται για την περιτονίτιδα που σχετίζεται με την περιτοναϊκή κάθαρση.