Σπινθηρογραφική μελέτη αιμάτωσης ήπατος και κεντρικού αγγειακού διαμερίσματος αιμοδυναμικά σταθερών κιρρωτικών ασθενών με πυλαία υπέρταση σε συνθήκες ηρεμίας και υπό την επίδραση φαρμάκων χορηγούμενων σε κιρσορραγία

Abstract

Background: In liver cirrhosis with portal hypertension, esophagogastric variceal hemorrhage may cause hepatic ischemia and deteriorate the cirrhotic hyperdynamic circulatory state. Therefore, the effect of administered vasoconstrictive medications on the hepatic and central (cardiothoracic) vascular blood reservoirs is of clinical significance. Purpose: This study was conducted in hemodynamically stable patients with liver cirrhosis and portal hypertension with esophagogastric varices. They underwent blood pool scintigraphy by labelled erythrocytes (99mTc-RBC) to evaluate hepatic blood activity (HeBA) and central blood activity (CeBA) and their differences between various clinical stages of cirrhosis, and also compared the effects of two major vasoconstrictor drugs, somatostatin and terlipressin, on HeBA and CeBA. Method: Twenty cirrhotic patients (Child–Pugh stage A/B/C: 5/7/8) with portal hypertension and esophagogastric varices were enrolled. Within 4 days they were submitted in two dynamic scintigraphic examinations, 40 minutes each. The first (baseline) scan was without any intervention, whereas the second (interventional) was conducted after intravenous administration of somatostatin (250 mg bolus, followed by continuous infusion of 250 mg/hr; N=10) or terlipressin (2 mg bolus; N=10). HeBA and CeBA, respective indicators of hepatic perfusion and cardiothoracic blood pool, were estimated at 6 typical time points of the exam: 1st, 5th, 10th, 20th, 30th and 40th minute. On the baseline scan (day 1), HeBA and CeBA were compared between Child–Pugh A, B and C groups. In the interventional exam (day 4), each group were compared with their corresponding baseline HeBA/CeBA values; furthermore, each group’s HeBA/CeBA change –relative to the baseline study– was compared against the other group. Finally, a series of systemic hemodynamic parameters (heart rate, mean arterial pressure [MAP], cardiac output [CO] and systemic vascular resistance [SVR]) were measured twice in the day of the interventional exam; before somatostatin/terlipressin administration and again at the end of the scan. Linear regression analysis was conducted between drug-induced change in the SVR and the HeBA/CeBA change –in relation to the baseline test–. Results: Both HeBA and CeBA are significantly reduced as cirrhosis deteriorates; HeBA mainly between stages B & C, while CeBA between both B & C and A & B. As compared to baseline, somatostatin caused a downward trend of HeBA and non-remarkable change in CeBA (both non-significant), while terlipressin induced a marginal upward trend of HeBA (non-significant) and an increase in CeBA that became statistically significant after the 20th minute of the exam. With regards to HeBa, the comparison between its decrease in the somatostatin group and its incremental trend in the terlipressin group reached statistically significant levels from the 20th minute until the end (40th minute) of the test. The same happened also for CeBA, for which the difference between the two groups reached significant levels from the 30th minute onwards. Hemodynamically, terlipressin significantly reduced heart rate and CO and significantly increased MAP and SVR, whereas somatostatin reduced MAP to a marginally significant level. There was a significant positive correlation between SVR increase under terlipipressin and the increase that this drug induced to CeBA. Conclusion: Hepatic blood volume (as expressed by HeBA) is reduced in proportion to the cirrhosis severity and the central blood volume (reflected by CeBA) decreases accordingly, as cirrhosis progresses to non-decompensated stages. Somatostatin tends to reduce hepatic perfusion, while it does not significantly affect the central blood volume. On the other hand, terlipressin appears to have a positive effect on hepatic blood flow, thus improving hepatic microcirculation and perfusion, while it predominantly enhances the cardiothoracic blood reservoir by increasing the central blood volume and improving the hyperdynamic state of cirrhotic circulation. These effects may be beneficial when this drug is administered for the treatment of acute variceal bleeding, especially in patients with advanced liver disease and severely compromised hepatic perfusion at increased risk of ischemic hepatitis.

Γενικά: Στην ηπατική κίρρωση με επακόλουθη πυλαία υπέρταση η αιμορραγία των οισοφαγογαστρικών κιρσών ενδέχεται να προκαλέσει ηπατική ισχαιμία και να επιδεινώσει την κιρρωτική υπερδυναμική κυκλοφορία. Για το λόγο αυτό, η επίδραση της χορηγούμενης αγγειοσυσταλτικής φαρμακευτικής αγωγής στην ηπατική και την κεντρική (καρδιοθωρακική) αγγειακή αιματική δεξαμενή έχουν κλινική σημασία. Σκοπός: Σε αιμοδυναμικά σταθερούς ασθενείς με κίρρωση, πυλαία υπέρταση και οισοφαγογαστρικούς κιρσούς, να εκτιμηθούν σπινθηρογραφικά με μέθοδο επισημασμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων (99mTc-RBC) η ηπατική αιματική ενεργότητα (ΗπΑΕ) και η κεντρική αιματική ενεργότητα (ΚεΑΕ) και τυχόν διαφορές τους μεταξύ των κλινικών σταδίων της κίρρωσης, καθώς και να συγκριθούν οι επιδράσεις δύο βασικών αγγειοσυσταλτικών φαρμάκων, της σωματοστατίνης και της τερλιπρεσσίνης, στην ΗπΑΕ και την ΚεΑΕ. Μέθοδος: Μελετήθηκαν 20 κιρρωτικοί ασθενείς (σταδίων κατά Child–Pugh A/B/C: 5/7/8) με πυλαία υπέρταση και οισοφαγογαστρικούς κιρσούς. Εντός 4 ημερών υποβλήθηκαν σε δύο δυναμικές σπινθηρογραφικές εξετάσεις διάρκειας 40 λεπτών εκάστη. Η πρώτη (βασική [baseline]) έγινε εν ηρεμία (χωρίς φαρμακευτική παρέμβαση), ενώ η δεύτερη (παρεμβατική) πραγματοποιήθηκε μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σωματοστατίνης (250 mg bolus εφάπαξ ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 250 mg/h• N=10) ή τερλιπρεσσίνης (2 mg εφάπαξ• N=10). Η ΗπΑΕ και η ΚεΑΕ, ως δείκτες αντίστοιχα της ηπατικής αιμάτωσης και της καρδιοθωρακικής αιματικής δεξαμενής, εκτιμήθηκαν σε 6 χαρακτηριστικά χρονικά σημεία: 1ο, 5ο, 10ο, 20ο 30ο & 40ο λεπτό. Στη βασική εξέταση (ημέρα 1) οι ΗπΑΕ & ΚεΑΕ συγκρίθηκαν μεταξύ των ομάδων κιρρωτικού σταδίου Α, B και C κατά Child–Pugh. Στην παρεμβατική εξέταση (ημέρα 4) κάθε ομάδα συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές της κατά τη βασική εξέταση, καθώς και μεταξύ τους οι δύο ομάδες ως προς τις μεταβολές των ΗπΑΕ & ΚεΑΕ –σε σχέση με τη βασική εξέταση–. Τέλος, στην παρεμβατική εξέταση μετρήθηκαν συστηματικοί αιμοδυναμικοί παράγοντες (καρδιακή συχνότητα, μέση αρτηριακή πίεση [ΜΑΠ], καρδιακή παροχή [ΚΠ], συστηματική αγγειακή αντίσταση [SVR]) πριν τη χορήγηση του φαρμάκου και μετά το τέλος της εξέτασης. Από αυτές, η μεταβολή της SVR συσχετίσθηκε με τη μεταβολή που προκάλεσε κάθε φάρμακο –σε σχέση με τη βασική εξέταση– στην ΗπΑΕ και την ΚεΑΕ. Αποτελέσματα: ΗπΑΕ και ΚεΑΕ μειώνονται σημαντικά με την επιδείνωση της κίρρωσης• η ΗπΑΕ κυρίως μεταξύ των σταδίων B & C, ενώ η ΚεΑΕ μεταξύ των B & C και A & B. Σε σχέση με τη βασική εξέταση, η σωματοστατίνη προκάλεσε πτωτική τάση της ΗπΑΕ και μη-αξιόλογη μεταβολή της ΚεΑΕ (αμφότερες μη-σημαντικές), ενώ η τερλιπρεσσίνη επέφερε οριακά ανοδική τάση της ΗπΑΕ (μη-σημαντική) και άνοδο της ΚεΑΕ, η οποία έγινε στατιστικώς σημαντική μετά το 20ο λεπτό της εξέτασης. Η σύγκριση μεταξύ της πτωτικής μεταβολής της ΗπΑΕ στην ομάδα της σωματοστατίνη και της αυξητικής μεταβολής της στην ομάδα της τερλιπρεσσίνης ανήλθε σε σημαντικά επίπεδα από το 20ο λεπτό μέχρι το τέλος (40ο λεπτό) της εξέτασης. Το ίδιο συνέβη για την ΚεΑΕ από το 30ο λεπτό και μετά. Αιμοδυναμικώς, η τερλιπρεσσίνη μείωσε σημαντικά την καρδιακή συχνότητα και την ΚΠ και αύξησε σημαντικά τη ΜΑΠ και την SVR, ενώ η σωματοστατίνη μείωσε οριακά σημαντικά τη ΜΑΠ. Διαπιστώθηκε σημαντική θετική συσχέτιση της αύξησης της SVR υπό τερλιπρεσσίνη, με την αύξηση που αυτή προκάλεσε στην ΚεΑΕ. Συμπέρασμα: Η ηπατική αιματική δεξαμενή μειώνεται αναλογικά με τη βαρύτητα της κίρρωσης και αντίστοιχη μείωση εμφανίζει ο όγκος αίματος του κεντρικού (καρδιοθωρακικού) αγγειακού διαμερίσματος, όσο η κίρρωση οδεύει προς μη-αντιρροπούμενα στάδια. Η σωματοστατίνη τείνει να ελαττώσει την ηπατική αιμάτωση, ενώ δεν επιδρά σημαντικά στην κεντρική αιματική δεξαμενή. Από την άλλη πλευρά, η τερλιπρεσσίνη φαίνεται να επιδρά θετικά στην ηπατική αιματική ροή, βελτιώνοντας την ηπατική μικροκυκλοφορία και αιμάτωση, κυρίως όμως ενισχύει την καρδιοθωρακική αιματική δεξαμενή, αυξάνοντας τον κεντρικό όγκο αίματος και βελτιώνοντας την υπερδυναμική κυκλοφορία της κίρρωσης. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να είναι ωφέλιμες κατά τη χορήγηση του φαρμάκου για την αντιμετώπιση κιρσορραγίας, ιδίως σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο και σοβαρά μειωμένη ηπατική αιμάτωση με αυξημένο κίνδυνο ισχαιμικής ηπατίτιδας.