Ο ρόλος του επιθηλιακού πυρηνικού παράγοντα-κΒ στη χημική και γενετική καρκινογένεση πνεύμονα

Abstract

Although oncogenic activation of NF-κΒ has been identified in various tumors, the NF-κΒ-activating kinases (IKKs) responsible for this are elusive. Here we report an actionable requirement for IKKα in KRAS-mutant lung adenocarcinomas induced by the carcinogen urethane and by respiratory epithelial expression of oncogenic KRASG12D. For this, we mapped NF-κΒ activation in the lungs during chemical and genetic adenocarcinoma development and found two distinct early and late activation phases, which were characterized by nuclear translocation of RelB, ΙκΒβ, and /or IKKα in tumor-initiated cells. We further used conditional IKKα and ΙΚΚβ-deleted mice to identify that IKKα is a cardinal tumor promoter in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. We also co-expressed IKKα or ΙΚΚβ with wild-type or mutant KRAS in benign cells, and show that IKKα cooperates with mutant KRAS for tumor induction. Finally, we show that IKKα is highly expressed in human lung adenocarcinomas, and that a dual IKKα/β inhibitor delivers superior effects against KRAS-mutant lung adenocarcinoma compared with a specific IKKβ inhibitor. These results position IKKα as a target against KRAS-mutant lung adenocarcinoma and provide proof-of-principle data for future targeting of KRAS-IKKα addiction in the disease.

Παρ’ όλο που η ογκογόνος ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα NF-κΒ έχει ανιχνευθεί σε διάφορους όγκους, ο ρόλος των υπεύθυνων κινασών-ενεργοποιητών του NF-κΒ (IKKs) παραμένουν αχαρτογράφητος. Εδώ περιγράφουμε πως η κινάση ΙΚΚα είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος πνεύμονα επαγόμενου μέσω άμεσης αναπνευστικής επιθηλιακής έκφρασης ογκογόνου KRASG12D. Για το σκοπό αυτό, ιχνηλατήσαμε την ενεργότητα του NF-κΒ στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια γενετικά επαγόμενης καρκινογένεσης και βρήκαμε δύο διακριτές πρώιμες και όψιμες φάσεις ενεργοποίησής του, οι οποίες χαρακτηρίζονται από πυρηνική μετατόπιση της IKKα στα καρκινικά κύτταρα. Στη συνέχεια χρησιμοποιήσαμε υπό συνθήκες ανεπαρκείς στα γονίδια των IKKα και ΙΚΚβ ποντικούς για να ανακαλύψουμε πως η IKKα είναι πιο σημαντική ακόμη και από την IKKβ για την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος. Τέλος δείχνουμε πως η θεραπευτική στόχευση της IKKα με χρήση διπλού αναστολέα των IKK παρέχει υψηλότερου βαθμού προστασία έναντι της ανάπτυξης KRAS-μεταλλαγμένου αδενοκαρκινώματος πνεύμονα σε σύγκριση με τον ειδικό αναστολέα της IKKβ. Τα αποτελέσματα αυτά καθιστούν την IKKα σημαντικό θεραπευτικό στόχο έναντι του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα που φέρει μεταλλάξεις του KRAS και παρέχουν πρωταρχικά δεδομένα που υποστηρίζουν μελλοντική στόχευση της εξάρτησης KRAS-IKKα ενάντια σε αυτή την επάρατη νόσο.