Airflow and particle deposition in a dry powder inhaler.: a CFD and particle computational approach

Abstract

Dry Powder Inhalers, DPIs, are common asthma treatments and a principle means of delivering pharmaceuticals, due to their ease of use and cost-effectiveness. The main function of a DPI device is the adequate dispersion and delivery of particles initially in the form of a loose powder. The air flow inside the DPI is developed by the pressure difference on the mouthpiece that is imposed by the user. Under the action of airflow the pharmaceutical powder is broken up and released in the form of aggregates and particles. The effective release and dispersion of powder inside the inhaler depends on the characteristic properties of the powders and the material of the DPI walls (e.g. cohesion and adhesion forces, density, particle size distribution) and from the dynamic flow field that develops during inhalation. The main problems of DPIs are drug losses due to deposition in the device, the incomplete development of flow due to the inability of the user to apply the necessary pressure difference, and insufficient breakup into fine particles.The outflow from the DPI mouthpiece is highly important. The characteristics of the outflow stream determines the dispersion and flow behaviour of the particles directed to the oral cavity and consequently influences particle losses in the orolaryngeal region as well as the amount of fine particles that reach the upper respiratory tract. The air and particle flow fields emitting from the DPI mouthpiece, the total number of emitted particles (and therefore drug) and the Fine Particle Fraction (FPF) are the main characteristics of the outflow from the DPI mouthpiece. In most commercial DPI devices, complex and transient flow structures have been observed from laminar to turbulent. However the computational study of the flow fields in DPIs conducted so far have been insufficient and the transport of particles has hardly been studied at all. Furthermore, no computational results on total drug losses due to particle deposition on the DPI walls nor the FPF have been reported. In this thesis the operation of a commercial DPI device, (i.e., Turbuhaler) under conditions of steady and dynamic flow is described in detail using a multi-level computational model based on Computational Fluid Dynamics, CFD. For the first time the total losses of particles (drug) and the FPF are computed for a wide range of operating conditions. The DPI geometry is constructed in a CAD/CAM environment (i.e., CATIA v5) and is then imported into GAMBIT where it is discretized into a computational grid. The Navier-Stokes equations are solved using a commercial CFD software (i.e., FLUENT v6.3). Particle motion and deposition are described using an Eulerian-fluid/ Lagrangian-particle approach. Particle collisions with the DPI walls lead to rebound or deposition according to a particle/wall interaction model. Powder dispersion was assumed to occur instantaneously based on a simple release model. For dynamic simulations, the flow and particle motions equations are solved simultaneously and the pressure difference in the outflow changed with time. This thesis examines the air flow and particle deposition in a wide range of mouthpiece pressure drops (e.g. 800-8800Pa) which correspond to the volumetric flow rates developed in practice (e.g. 20-70L/min). Also, the main features of the outflow are determined, e.g., the dynamic and total fraction of fine particles, and the emitted air and particle flow fields. Finally, the spatial distribution of deposited and emitted particles are determined.It should be noted that this is the first time that such results are reported in the open literature. The computational results were considered highly satisfactory in comparison with literature data considering the dispersion of the available experimental data and the complexity of the problem. It is noteworthy that the comparison was performed without any adjustment of model parameters.

Οι εισπνευστήρες ξηράς σκόνης (Dry Powder Inhalers, DPIs), αποτελούν τον κύριο τρόπο χορήγησης φαρμακευτικών ουσιών, όπως για παράδειγμα στη θεραπεία άσθματος, λόγω της ευκολίας χρήσης τους και του χαμηλού κόστους. Η κύρια λειτουργία του εισπνευστήρα είναι η επαρκής διασπορά της φαρμακευτικής σκόνης υπό την μορφή σωματιδίων. Η ροή αέρα μέσα στον εισπνευστήρα αναπτύσσεται από την διαφορά πίεσης στο στόμιο που επιβάλλεται από τον χρήστη. Η ανάπτυξη της ροής στο DPI έχει ως αποτέλεσμα την διάσπαση της φαρμακευτικής σκόνης σε συσσωματώματα και σωματίδια. Η αποτελεσματική διάσπαση και διασπορά της σκόνης μέσα στον εισπνευστήρα εξαρτάται από τις χαρακτηριστικές ιδιότητες της σκόνης και των τοιχωμάτων της συσκευής (όπως π.χ. οι δυνάμεις συνοχής και προσκόλλησης, η πυκνότητα, η κατανομή μεγέθους σωματιδίων) και από το δυναμικό πεδίο ροής του αέρα που αναπτύσσεται κατά την εισπνοή. Κύρια προβλήματα των εισπνευστήρων ξηράς σκόνης είναι η απώλεια φαρμάκου λόγω της επικάθισης στα τοιχώματα, η ελλιπής ανάπτυξη ροής λόγω αδυναμίας επιβολής της απαιτούμενης διαφοράς πίεσης από τον χρήστη, και η ανεπαρκής διάσπαση της σκόνης σε σωματίδια. Η εκροή από το επιστόμιο της συσκευής DPI είναι μεγάλης σημασίας. Τα χαρακτηριστικά του ρεύματος εκροής καθορίζουν την διασπορά και την ροϊκή συμπεριφορά των σωματιδίων που κατευθύνονται προς τη στοματική κοιλότητα, και κατά συνέπεια επηρεάζουν τις απώλειες σωματιδίων στην στοματο-φαρυγγική περιοχή όπως και την ποσότητα των λεπτών σωματιδίων που φτάνουν στο ανώτερο αναπνευστικό σύστημα. Τα πεδία εκροής του αέρα και των σωματιδίων από την επιφάνεια εκροής του εισπνευστήρα, η συνολική ποσότητα σωματιδίων (άρα και φαρμάκου) που εκρέουν και το κλάσμα λεπτών σωματιδίων (Fine Particle Fraction, FPF) είναι τα κύρια χαρακτηριστικά. Στις περισσότερες εμπορικές συσκευές DPI έχουν παρατηρηθεί πολύπλοκα πεδία ροής και δυναμικές δομές ροής από στρωτή έως τυρβώδης. Ωστόσο η υπολογιστή μελέτη των πεδίων ροής μέχρι σήμερα δεν ήταν επαρκής και η μεταφορά σωματιδίων δεν έχει μελετηθεί σχεδόν καθόλου. Επίσης δεν έχουν αναφερθεί ποτέ αποτελέσματα υπολογιστικών προσομοιώσεων που να δίνουν τις συνολικές απώλειες φαρμάκου λόγω επικάθισης σωματιδίων στα τοιχώματα ούτε και η εκροή λεπτών σωματιδίων (FPF). Σε αυτήν την διατριβή, περιγράφεται λεπτομερώς η λειτουργία ενός εμπορικού εισπνευστήρα (Τurbuhaler) υπό συνθήκες σταθερής και δυναμικής ροής με ένα σύνθετο υπολογιστικό μοντέλο βασισμένο στην υπολογιστική ρευστοδυναμική (Computational Fluid Dynamics, CFD). Υπολογίζονται για πρώτη φορά οι συνολικές απώλειες σωματιδίων (φαρμάκου) και το κλάσμα λεπτών σωματιδίων για ένα μεγάλο εύρος συνθηκών. Η γεωμετρία της συσκευής DPI κατασκευάστηκε σε πρόγραμμα CAD/CAM (CATIA v5) και στη συνέχεια εισάχθηκε στην GAMBIT όπου διακριτοποιήθηκε σε ένα υπολογιστικό πλέγμα. Οι εξισώσεις Navier-Stokes λύνονται με τη χρήση των εμπορικού λογισμικού CFD (FLUENT v6.3). Η κίνηση και εναπόθεση των σωματιδίων περιγράφονται με την μέθοδο Eulerian-Fluid/ Lagrangian-Particle. Οι συγκρούσεις των σωματιδίων με τα τοιχώματα της συσκευής οδηγούν σε αναπήδηση ή προσκόλληση με βάση ένα μοντέλο αλληλεπίδρασης σωματιδίων/συσκευής. Η διασπορά της φαρμακευτικής σκόνης θεωρήθηκε ότι γίνεται ακαριαία με βάση ένα απλό μοντέλο διασποράς. Για δυναμικές προσομοιώσεις οι εξισώσεις ροής και σωματιδίων λύνονται ταυτόχρονα και η επιβαλλόμενη διαφορά πίεσης στην επιφάνεια εκροής αλλάζει δυναμικά με το χρόνο. Η διατριβή αυτή εξετάζει την ροή αέρα και την εναπόθεση των σωματιδίων σε ευρύ φάσμα των πιέσεων του στομίου (π.χ. 800 - 8800Pa) που αντιστοιχούν στις ογκομετρικές ροές που αναπτύσσονται στην πράξη (π.χ. 20-70 L/min), Επίσης προσδιορίζονται τα κύρια χαρακτηριστικά της εκροής όπως το δυναμικό και συνολικό κλάσμα λεπτών σωματιδίων, και το πεδίο εκροής αέρα και σωματιδίων. Τέλος περιγράφεται εικονικά οι χωρική κατανομή των σωματιδίων που έχουν εναποτεθεί στα τοιχώματα της συσκευής καθώς και των σωματιδίων που έχουν εξέλθει από την συσκευή. Είναι η πρώτη φορά που αναφέρονται τέτοια αποτελέσματα στην διεθνή βιβλιογραφία. Τα υπολογιστικά αποτελέσματα κρίθηκαν άκρως ικανοποιητικά σε σύγκριση με δεδομένα της βιβλιογραφίας δεδομένου της διασποράς των πειραματικών δεδομένων και της περιπλοκότητας του προβλήματος. Είναι αξιοσημείωτο ότι η σύγκριση έγινε χωρίς να τροποποιηθούν οι παράμετροι του προβλήματος.