TACI και σήψη σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς στη ΜΕΘ: κλινική σημασία των πολυμορφισμών των ανοσιακών γονιδίων

Abstract

Objective: Our study investigated potential associations of genetic polymorphisms of innate and adaptive immunity factors with development of sepsis and mortality of patients admitted in an intensive care unit (ICU).Methods: All patients admitted in our 8-bed medical/surgical ICU were prospectively followed until the ICU outcome (discharge from the ICU, death in the ICU). For innate immunity, we studied two single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of toll-like receptor 4 (TLR4-D299G and TLR4-T399I) and one SNP causing complement deficiency (C2del28bp). For adaptive immunity, we studied two SNPs of BAFF-R (BAFF-R-H159Y and BAFF-R-P21R) and one SNP of TACI (TACI-C104R). Polymorphisms were detected by allele-specific polymerase chain reaction followed by restriction fragment length polymorphism.Results: Two hundred fifteen patients (148 males, 67 females) were included in the study (94 medical, 46 surgical and 75 trauma patients). Age (mean±SD) was 54.1±19.7 years, APACHE II score at admission in the ICU 22.0±6.0 and SOFA score at admission in the ICU 9.7±3.5. ICU-acquired sepsis was recorded in 108 patients (50.2%) and ICU mortality was 20.5% [95% confidence interval (CI) 15.0–25.9]. TLR4 SNPs were detected in a co-segregated state. Carriage of either TLR4 SNP and carriage of BAFFR-P21R were independently associated with lower probability of ICU-acquired sepsis compared with wild-type homozygotes [adjusted odds ratios 0.32, 95%CI 0.12–0.86, p=0.024 for TLR4-T399I, 0.34, 95%CI 0.13–0.94, p=0.037 for TLR4-T399I and 0.44, 95%CI 0.20–0.97, p=0.044 for BAFFR-P21R]. This inverse association of TLR4 SNPs with sepsis applied to medical and trauma patients, while in surgical patients no association was recorded. Carriage of TACI-C104R SNP was an independent predictor of ICU mortality after adjustment for significant confounders [hazard ratio 5.01 (1.14–22.03, p=0.033). BAFFR-H159Y SNP displayed no significant associations with ICU-acquired sepsis or ICU mortality, while C2del28bp was not detected in our patient sample.Conclusions: In our sample of critically ill patients TLR4 polymorphisms and BAFFR-P21R predicted a lower probability of ICU-acquired sepsis and TACI-C104R polymorphism was an independent predictor of ICU mortality. Innate and adaptive immunity genetic polymorphisms may influence the outcome of critically ill patients.

Σκοπός: ο προσδιορισμός των γενετικών πολυμορφισμών των μορίων TACI, BAFF και TLR4 και η διερεύνηση πιθανής συσχέτισής τους με την εμφάνιση σήψης και τη θνητότητα σε ασθενείς που εισάγονται στη ΜΕΘ. Ασθενείς-Μέθοδος: Προοπτική μελέτη παρακολούθησης όλων των ασθενών που εισήχθησαν στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας μέχρι την έκβαση (έξοδος, θάνατος). Για τη φυσική ανοσία μελετήθηκαν δύο πολυμορφισμοί του toll-like receptor 4 (ΤLR4-D299G και TLR4-T399I) και ένας πολυμορφισμός του C2 που προκαλεί ανεπάρκεια συμπληρώματος (C2del28bp). Για την επίκτητη ανοσία μελετήθηκαν δύο πολυμορφισμοί του BAFF-R (BAFF-R-H159Y και BAFF-R-P21R) και ένας του TACI (TACI-C104R). Η ανίχνευση των πολυμορφισμών έγινε με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης και ανάλυση με ενδονουκλεάσες περιορισμού (PCR-RFLP). Αποτελέσματα: Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 215 ασθενείς (148 άνδρες και 67 γυναίκες). Η ηλικία (μέσος ± SD) ήταν 54,1±19,7 έτη, APACHE II score εισαγωγής στη ΜΕΘ 22,0±6,0 και SOFA score εισαγωγής στη ΜΕΘ 9,7±3,5. Σήψη στη ΜΕΘ βρέθηκε σε 108 ασθενείς (50,2%) και η θνητότητα στη ΜΕΘ ήταν 20,5% [95% διάστημα αξιοπιστίας 15,0–25,9]. Οι SNPs του TLR4 βρέθηκαν σε συζευγμένη κατάσταση. Οι φορείς κάποιου TLR4 SNP και οι φορείς του BAFFR-P21R συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με χαμηλότερη πιθανότητα σήψης στη ΜΕΘ συγκριτικά με τους wild-type ομοζυγώτες [διορθωμένα odds ratios 0,32, 95%CI 0,12–0,86, p=0,024 για τον TLR4-T399I, 0,34, 95%CI 0,13–0,94, p=0,037 για τον TLR4-T399I and 0,44, 95%CI 0,20–0,97, p=0,044 για τον BAFFR-P21R]. Από την ανάλυση υποομάδων, φάνηκε ότι η συσχέτιση αυτή αφορούσε στους παθολογικούς ασθενείς και οριακά στους τραυματίες, ενώ στους χειρουργικούς ασθενείς δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση. Η φορεία του TACI-C104R SNP είχε καλή προβλεπτική αξία μετά από διόρθωση ως προς συγχυτικούς παράγοντες [hazard ratio 5,01 (1,14–22,03, p=0,033). Ο BAFFR-H159Y SNP δεν συσχετίστηκε με την εμφάνιση σήψης και τη θνητότητα, ενώ ο πολυμορφισμός C2del28bp δεν ανευρέθηκε στο δείγμα της μελέτης.Συμπεράσματα: Η μελέτη μας έδειξε ότι σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς ΜΕΘ, οι πολυμορφισμοί TLR4-D299G (rs4986790), TLR4-T399I (rs4986791) και TNFRSF13C/BAFFR-P21R (rs77874543) ασκούν προστατευτική επίδραση αναφορικά με την εμφάνιση σήψης, ενώ ο πολυμορφισμός TNFRSF13B/TACI-C104R (rs34557412) συσχετίζεται σημαντικά με αύξηση της θνητότητας στη ΜΕΘ. Ο πολυμορφισμός TNFRSF13C/BAFFR-H159Y (rs61756766) δεν συσχετίστηκε με την εμφάνιση σήψης ή τη θνητότητα στη ΜΕΘ. Διαπιστώθηκε ανισορροπία σύνδεσης για τους πολυμορφισμούς TLR4-D299G (rs4986790) και TLR4-T399I (rs4986791) και για τους πολυμορφισμούς TNFRSF13C/BAFFR-P21R (rs77874543) και TNFRSF13C/BAFFR-H159Y (rs61756766). Ο πολυμορφισμός C2-c.841_849+19del28 (rs9332736) δεν ανιχνεύτηκε στο δείγμα των ασθενών της μελέτης.