Κυανό και αιθυνυλό-πυρανονουκλεοζίτες: σύνθεση και αποτίμηση της αντιικής και αντικαρκινικής τους δράσης

Abstract

Nucleoside analogues have attracted much scientific attention in recent years as a result of their promising therapeutical applications. The present doctoral dissertation is mainly focused on the synthesis of novel branched-chain C-cyano or C-ethynyl nucleosides bearing six-membered carbohydrate moieties. Taking into consideration the recent findings on several branched C-cyano and C-ethynyl furanonucleosides as antiviral agents and based on the fact that a number of these analogues have been reported to exhibit potent and broad spectrum anti-cancer activities, it was of interest to prepare new series of pyranonucleosides having a cyano and ethynyl group at the branching point of the carbohydrate ring.The synthesis of a new class of nucleoside analogues possessing an ethynyl in the 3΄-position of the sugar moiety is first reported. The presence of the triple bond of C-ethynyl-pyranonucleosides, provided an excellent opportunity to further synthesize new double-headed nucleosides. In addition, 3΄-C-cyano-pyranonucleosides were prepared following a similar sequence of reactions used for the synthesis of C-ethynyl derivatives. The synthesis of their corresponding 3΄-C-cyano-3΄-deoxy nucleosides is also presented. In an effort to explore the structure-activity relationships of branched-chain C-cyano pyranonucleosides, the synthesis of 4΄-C-cyano and 4΄-C-cyano-4΄-deoxy analogues was also performed. Last, a simple and efficient protocol for the synthesis of 2΄-C-cyano and 2΄-C-cyano-2΄-deoxy was also developed. The novel 2΄-substituted derivatives were further converted to pyranosyl analogues bearing a spiro ring at position-2' of the sugar moiety.The target nucleosides were evaluated for their antiviral and cytostatic properties using several virus strains and cancer cell lines. It is interesting to note that some of the C-cyano nucleoside derivatives, showed a similar cytostatic activity spectrum to the free base, 5-fluorouracil.

Τα τελευταία χρόνια, τα νουκλεοζιτικά ανάλογα έχουν προσελκύσει μεγάλο επιστημονικό ενδιαφέρον λόγω των πολλά υποσχόμενων θεραπευτικών τους εφαρμογών. H παρούσα διατριβή εστιάστηκε κυρίως στη σύνθεση νέων διακλαδισμένων C-κυανο ή C-αιθυνυλο νουκλεοζιτών, οι οποίοι διαθέτουν εξαμελή υδατανθρακικό δακτύλιο. Λαμβάνοντας υπόψη τα πρόσφατα ευρήματα ότι πολλοί διακλαδισμένοι C-κυανο και C-αιθυνυλο φουρανονουκλεοζίτες αποτελούν αντιικούς παράγοντες, και βασιζόμενοι στο γεγονός ότι ένας αριθμός αυτών έχει αναφερθεί ότι εμφανίζει ισχυρές και ευρέως φάσματος αντικαρκινικές ιδιότητες, θεωρήθηκε ενδιαφέρουσα η σύνθεση νέων τάξεων διακλαδισμένων πυρανονουκλεοζιτών, οι οποίοι θα φέρουν την κυανο και την αιθυνυλο ομάδα ως διακλαδισμένη αλυσίδα στον υδατανθρακικό δακτύλιο.Αρχικά αναφέρθηκε η σύνθεση μιας νέας τάξης νουκλεοζιτικών αναλόγων τα οποία φέρουν την αιθυνυλομάδα στην 3΄ θέση του σακχάρου. Η παρουσία του τριπλού δεσμού στους C-αιθυνυλο-πυρανονουκλεοζίτες αποτέλεσε αφορμή για τη σύνθεση νέων δικέφαλων νουκλεοζιτών. Επιπρόσθετα, ελήφθησαν οι 3΄-C-κυανο-πυρανονουκλεοζίτες ακολουθώντας μια παρόμοια σειρά αντιδράσεων όπως αυτή που χρησιμοποιήθηκε για τα C-αιθυνυλο-παράγωγα. Επίσης παρουσιάστηκε η σύνθεση των αντίστοιχων 3΄-δεοξυ-3΄-C-κυανο-πυρανονουκλεοζιτών. Σε μια προσπάθεια να μελετηθούν οι σχέσεις δομής δράσης στους διακλαδισμένους C-κυανο πυρανονουκλεοζίτες, επιτεύχθηκε και η σύνθεση των 4΄-C-κυανο και 4΄-δεοξυ-4΄-C-κυανο αναλόγων. Τέλος, αναπτύχθηκε ένα απλό και αποτελεσματικό πρωτόκολλο για τη σύνθεση των 2΄-C-κυανο και 2΄-δεοξυ-2΄-C-κυανο πυρανονουκλεοζιτών. Τα νέα 2΄-υποκατεστημένα ανάλογα μετατράπηκαν εν συνεχεία στα πυρανονουκλεοζιτικά ανάλογα που έφεραν ένα σπειρανικό δακτύλιο στη 2΄-θέση του σακχάρου.Οι τελικοί νουκλεοζίτες αποτιμήθηκαν για τις αντιικές και κυτταροστατικές τους ιδιότητες χρησιμοποιώντας διάφορα ιικά στελέχη και καρκινικές κυτταρικές σειρές. Είναι αξιοσημείωτο ότι κάποια C-κυανο νουκλεοζιτικά ανάλογα, εμφάνισαν παρόμοιο φάσμα κυτταροστατικότητας με αυτό της ελεύθερης 5-φθοροουρακίλης.