Intelligent mining of biomedical data for the creation of integrated physiological models

Abstract

In the context of contributing to the creation of Integrated Physiological Models, three novel approaches are proposed and developed, targeting at different levels of biomedical modelling. At the lower molecular level, the integration of metabolic pathways in a way capable of deriving descriptive and predictive dynamic models resulted in the creation of the KEGGconverter tool. KEGGconverter is capable of producing integrated analogues of metabolic pathways appropriate for simulation tasks, by inputting only KGML files and having an SBML model as output. The automated introduction of four case-specific default kinetic mechanisms in the models provides for the addition of the layer of kinetic equations, which is directed by a rule-based algorithm that was implemented for the specific task. At a higher level, the novel GOrevenge algorithm exploits the Gene Ontology to map genes to specific cellular pathways and vice versa in order to further infer the putative functional role of specific genes, through an associative context, starting from the results of various statistical enrichment analyses. Although this implementation utilizes the GO annotations, the algorithm can be generically extended to accommodate any biological ontology or controlled vocabulary definition. This is due to the exploitation of the encapsulated underlying topological network information and the interplay among the annotations and the annotated subjects. Lastly, a novel methodology on multi-modal data fusion regarding separate datasets has been developed utilizing a dataset of features from skin lesion images and a dataset regarding microarray data. Both datasets were the output from studies on cutaneous melanoma, but involved different patients. The multivariate analysis applied to the unified datasets that were produced by this method indicated the better discrimination performance achieved in predicting the class of healthy/disease samples. This could lead not only to the creation of better analytical models of the specific disease, but also in dealing with modelling other complex diseases having multi-modal datasets as well.

Στο πλαίσιο συνεισφοράς στη κατασκευή Ολοκληρωμένων Μοντέλων Φυσιολογίας, αναπτύχθηκαν τρεις νέες προσεγγίσεις, στοχεύοντας σε διαφορετικά επίπεδα βιοϊατρικής μοντελοποίησης. Στο χαμηλότερο μοριακό επίπεδο, η ολοκλήρωση μεταβολικών μονοπατιών με ένα τρόπο ικανό στην παραγωγή περιγραφικών και προγνωστικών δυναμικών μοντέλων, είχε σαν αποτέλεσμα την δημιουργία του εργαλείου KEGGconverter. Με τον KEGGconverter είναι δυνατή η παραγωγή ολοκληρωμένων ισοδύναμων μεταβολικών μονοπατιών, κατάλληλων για εργασίες προσομοίωσης, έχοντας σαν είσοδο μόνο αρχεία KGML και έχοντας σαν έξοδο μοντέλα SBML. Η αυτοματοποιημένη εισαγωγή στα μοντέλα τεσσάρων κινητικών μηχανισμών κατά περίπτωση, παρέχει την προσθήκη του επιπέδου κινητικών εξισώσεων, κατευθυνόμενο από έναν αλγόριθμο βασιζόμενο σε κανόνες, ο οποίος αναπτύχθηκε για το συγκεκριμένο έργο. Σε υψηλότερο επίπεδο, ο νέος αλγόριθμος GOrevenge χρησιμοποιεί την Gene Ontology ώστε να αντιστοιχίσει γονίδια σε ορισμένα κυτταρικά μονοπάτια και αντίστροφα, με σκοπό να αναδείξει περεταίρω τον λειτουργικό ρόλο συγκεκριμένων γονιδίων, μέσα σε ένα πλαίσιο συσχετισμών, ξεκινώντας από τα αποτελέσματα διαφόρων στατιστικών αναλύσεων εμπλουτισμού. Αν και η συγκεκριμένη υλοποίηση χρησιμοποιεί τους επιχαρακτηρισμούς GO, ο αλγόριθμος μπορεί γενικά να επεκταθεί ώστε να συμπεριλάβει οποιαδήποτε βιολογική οντολογία ή ορισμό περιορισμένου λεξικού. Αυτό συμβαίνει λόγο της εκμετάλλευσης της περικλείουσας υποκείμενης πληροφορίας του τοπολογικού δικτύου και την αλληλεπίδραση μεταξύ των επιχαρακτηρισμών και των επιχαρακτηρισμένων αντικειμένων. Τέλος, αναπτύχθηκε μια νέα μεθοδολογία στον συγκερασμό πολύτροπων δεδομένων, χρησιμοποιώντας ένα σύνολο χαρακτηριστικών από εικόνες μορφωμάτων στο δέρμα, και ένα σχετικό σύνολο δεδομένων από μικροσυστοιχίες. Η ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών που εφαρμόστηκε στο ενοποιημένο σύνολο δεδομένων όπως παράχθηκε από αυτή τη μέθοδο, ανέδειξε την καλύτερη απόδοση διαχωρισμού που επιτεύχθηκε στην πρόγνωση της κλάσης υγειών/ασθενών δειγμάτων. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει όχι μόνο στην δημιουργία καλύτερων αναλυτικών μοντέλων της συγκεκριμένης ασθένειας, αλλά επίσης στον χειρισμό μοντέλων άλλων πολύπλοκων ασθενειών που περιγράφονται από πολύτροπα σύνολα δεδομένων.