Η επίδραση των γενετικών παραγόντων στην αποτελεσματικότητα της αντιυπερτασικής θεραπείας

Abstract

Background: Central artery stiffness, a result of progressive arterial aging, emerges recently as an independent indicator of cardiovascular risk. The aim of the present longitudinal study was to investigate the impact of genetic factors and different antihypertensive agents on the progression of the aortic stiffness, over a 6-year period, in treated and untreated hypertensives and normotensive subjects. Methods: Data for the present analysis were gathered from 458 subjects who had 2 health checkups over a 6-years time interval and were not under treatment for hypertension at the time of the first visit. Carotid - femoral pulse wave velocity (PWV) was used to evaluate aortic stiffness in 357 subjects who remained untreated throughout the follow-up period, and in 101 subjects who finally received some kind of antihypertensive therapy during the follow-up, and were under treatment at the second visit. Eight different genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and endothelial nitric oxide synthase system (ENOS) were examined in both groups. Results: Annual rates of progression in PWV were significantly higher in the untreated subjects than in treated group, but the difference did not remain significant after adjustment for the difference of the mean arterial pressure (MAP). No polymorphism was shown to alter significantly the progression of the aortic stiffness in untreated subjects, but in the treated group, the ENOS Glu298Asp polymorphism (T allele carriers) was associated with significantly slower progression of PWV. Among various treatments, only the presence of diuretics was associated with significant regression of the aortic stiffness. A similar trend was also observed for the angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI), but did not reach statistical significance after adjustment for MAP. The coexistence of diuretic treatment and the ENOS Glu298Asp polymorphism (T allele carriers) was associated with very significant regression of the aortic stiffness, when treated subjects were classified according to combined presence or absence of a diuretic agent and T allele carriage. Finally, among subjects who were classified as hypertensive at the time of the first visit, those who remained treatment - free throughout the follow-up period exhibited significantly higher progression of the PWV compared to subjects who were under treatment at the second visit. Conclusions: In subjects treated for essential hypertension, diuretic agents and T allele carriage of the ENOS Glu298Asp polymorphism are both important determinants of slower progression of aortic stiffness. Longstanding, untreated hypertension is associated by accelerated progression of aortic stiffness whereas antihypertensive treatment seems to attenuate this process.

Κλινική βάση: Η αρτηριοσκλήρυνση των κεντρικών αρτηριών (αρτηριακή ή αορτική σκληρία), αποτέλεσμα της προοδευτικής αρτηριακής γήρανσης, θεωρείται πλέον ανεξάρτητος δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης μακροχρόνιας παρατήρησης (longitudinal) ήταν να διερευνήσει την επίδραση γενετικών παραγόντων και της αντιυπερτασικής αγωγής στην εξέλιξη της αορτικής σκληρίας (ΑΣ), σε χρονικό διάστημα 6 ετών σε νορμοτασικά και υπερτασικά άτομα, υπό θεραπεία ή μη. Μέθοδοι: Τα στοιχεία της μελέτης συγκεντρώθηκαν από πληθυσμό 458 ατόμων που υποβλήθηκε σε δύο ελέγχους με χρονική απόσταση 6 ετών και δεν λάμβαναν καμία αντιυπερτασική αγωγή κατά την πρώτη επίσκεψη. Η ταχύτητα αγωγής σφυγμικού κύματος (καρωτίδας - μηριαίας, ΤΣΚ) χρησιμοποιήθηκε προκειμένου να εκτιμηθεί η αορτική σκληρία σε 357 άτομα που παρέμειναν χωρίς θεραπεία καθόλη τη διάρκεια της μελέτης και σε 101 άτομα που έλαβαν κάποιας μορφής αντιυπερτασική αγωγή και ήταν υπό θεραπεία κατά τη δεύτερη επίσκεψη. Οκτώ διαφορετικοί γενετικοί πολυμορφισμοί των συστημάτων ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) και συνθετάσης του νιτρικού οξειδίου (ENOS) εξετάστηκαν και στις δύο ομάδες. Αποτελέσματα: Η ετήσια εξέλιξη της ΤΣΚ ήταν σημαντικότερη στα μη θεραπευθέντα άτομα σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική μετά εξομάλυνση ως προς την μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑΠ). Στην ομάδα μη θεραπείας, κανένας πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε με μεταβολή στην εξέλιξη της ΤΣΚ ενώ σε όσους έλαβαν αντιυπερτασική αγωγή ο πολυμορφισμός ENOS Glu298Asp (φορείς του Τ αλληλίου) συσχετίστηκε με σημαντικά μικρότερη εξέλιξη της ΤΣΚ. Όσον αφορά τα αντιυπερτασικά φάρμακα, η παρουσία των διουρητικών στο θεραπευτικό σχήμα επιβράδυνε σημαντικά την εξέλιξη της ΤΣΚ. Παρόμοια τάση εμφανίστηκε και με τους Α-ΜΕΑ αλλά δεν έφτασε την στατιστική σημαντικότητα μετά εξομάλυνση ως προς την ΜΑΠ. Όταν τα άτομα της ομάδας θεραπείας ταξινομήθηκαν με βάση την παρουσία ή απουσία διουρητικής αγωγής και παρουσίας ή όχι του Τ αλληλίου του πολυμορφισμού ENOS Glu298Asp, η ταυτόχρονη παρουσία διουρητικής αγωγής και Τ αλληλίου συσχετίστηκε με εξαιρετικά σημαντική ύφεση της ΤΣΚ. Τέλος σε όσους χαρακτηρίστηκαν υπερτασικοί κατά την πρώτη επίσκεψη, όσοι δεν έλαβαν καμία αγωγή κατά την διάρκεια της μελέτης, εμφάνισαν σημαντικά ταχύτερη εξέλιξη της αορτικής σκληρίας συγκριτικά με όσους βρέθηκαν να λαμβάνουν κάποιας μορφής αντιυπερτασική θεραπεία κατά τη δεύτερη επίσκεψη. Συμπεράσματα: Σε ασθενείς υπό αντιυπερτασική αγωγή, τόσο τα διουρητικά όσο και η παρουσία του Τ αλληλίου του πολυμορφισμού ENOS Glu298Asp, εμφανίζονται ως σημαντικοί παράγοντες ευνοϊκής (βραδύτερης) εξέλιξης της αορτικής σκληρίας. Η παρατεταμένη, μη θεραπευόμενη αρτηριακή υπέρταση συσχετίζεται με ταχεία αύξηση της ΑΣ ενώ η αντιυπερτασική αγωγή επιβραδύνει αυτή την διαδικασία.