Η προγνωστική αξία της ηπαρινάσης (heparanase) στο διηθητικό καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας

Abstract

Owing to the availability of cervical cytology screening programs, the incidence of invasive cervical cancer is decreasing. Nevertheless, invasive cervical cancer remains a major health concern throughout the world. Tumor cell invasion and subsequent metastasis via blood and lymph vessels are critical steps in malignant tumor progression, including cervical cancer. Heparanase is an endoglycosidase that specifically cleaves heparin sulfate site chains of HS-Proteoglycans, the major proteoglycans in the extracellular matrix and cell surfaces. Traditionally, heparanase activity was implicated in cellular invasion associated with angiogenesis, inflammation, and cancer metastasis. More recently, heparanase up-regulation was documented in an increasing number of primary human tumors. In this study, we sought to investigate the expression of heparanase messenger RNA in normal cervical tissue, intraepithelial cervical and its clinicopathologic importance in invasive cancer. Gene expression of heparanase was assessed by quantitative real-time PCR in 28 normal cervical, 26 intraepithelial neoplastic and 48 cervical cancer samples. Heparanase mRNA expression was different between the three groups, was lower in normal cervical specimens in relationship with intraepithelial cervical lesions and invasive cervical cancer samples (p=0.048). Gradually increasing expression of heparanase was evident as the cells progressed from Low grade to High grade squamous intraepithelial lesions (p=0.002). In invasive cervical cancer cases there was a direct correlation between heparanase expression and tumor size (p=0.002). In cases treated with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy, heparanase mRNA expression was significantly higher in tumors exhibiting lymph-vascular space invasion (p=0.044) and cases with big tumor size (p=0.005). In our study, we did not find any significant correlation between disease-free and overall survival rates and expression of heparanase (p=0.396 and p=0.712 respectively). The results of this study suggest that the gene expression of heparanase in cervical cancer enhances growth, invasion, and angiogenesis of the tumor and may have therapeutic applications.

Η επίπτωση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας τις τελευταίες δεκαετίες έχει μειωθεί δραματικά μετά την καθιέρωση της κυτταρολογικής εξέτασης ως μέθοδο μαζικού ελέγχου. Παρ’ όλα αυτά παραμένει ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα υγείας παγκοσμίως. Η διήθηση του καρκινικού κυττάρου και η ακόλουθη μετάσταση του μέσω των αγγείων και λεμφαγγείων αποτελούν σημαντικά βήματα της καρκινικής εξέλιξης. Η Ηπαρινάση είναι μία ενδογλυκουρονιδάση, διασπά τις Ηπαριν-Θειικο-Πρωτεογλυκάνες που είναι σημαντικά συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας και της κυτταρικής επιφάνειας. Είναι γνωστό ότι η ηπαρινάση εμπλέκεται σε φαινόμενα όπως φλεγμονή, κυτταρική διήθηση, αγγειογένεση και καρκινική μετάσταση. Έχει τεκμηριωθεί η υπερέκφραση της σε πολλούς τύπους καρκίνων στον άνθρωπο. Στην παρούσα διατριβή, μελετήσαμε την έκφραση του mRNA της Ηπαρινάσης σε φυσιολογικό τραχηλικό ιστό, σε τραχηλική ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση και σε γυναίκες με διηθητικό καρκίνο τραχήλου μήτρας. Η έκφραση του γονιδίου της Ηπαρινάσης εξετάστηκε με τη μέθοδο της ποσοτικής σε πραγματικό χρόνο RT-PCR σε 28 δείγματα φυσιολογικού τραχηλικού ιστού, 26 με τραχηλική ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση και 48 δείγματα διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Η τιμή έκφρασης του mRNA του ενζύμου ήταν διαφορετική στις τρεις ομάδες γυναικών, ήταν μικρότερη σ’ αυτές με φυσιολογικό τραχηλικό ιστό σε σχέση με τις υπόλοιπες (p=0,048). Επίσης υπήρχε μία βαθμιαία αύξηση της έκφρασης της Ηπαρινάσης με την πρόοδο από Χαμηλού βαθμού σε Υψηλού βαθμού τραχηλική ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση (p=0,002). Στις περιπτώσεις με διηθητικό καρκίνο τραχήλου μήτρας βρέθηκε άμεση σχέση μεταξύ έκφρασης της Ηπαρινάσης και μέγεθος του όγκου (p=0,002). Στα περιστατικά που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση η έκφραση του mRNA της Ηπαρινάσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στις περιπτώσεις με μεγάλο όγκο (p=0,005) και με καρκινικά έμβολα στα λεμφαγγεία (p=0,044). Στην μελέτη μας, δεν βρήκαμε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ ολικής επιβίωσης και ελεύθερο νόσου διαστήματος με την έκφραση της Ηπαρινάσης (p=0,712 και p=0,396 αντίστοιχα). Τα παραπάνω αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η Ηπαρινάση στο διηθητικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας εμπλέκεται στην καρκινική ανάπτυξη, διήθηση, μετάσταση και αυτό την κάνει έναν ελκυστικό στόχο για τη δημιουργία νέων θεραπευτικών τεχνικών.