Ρόλος του ενδοθηλίου στην αδρενεργική διέργερση και στην έκλυση προστακυκλίνης και θρομβοξάνης Α₂ από το μεσεντερικό δίκτυο αγγείων του επίμυ

Abstract

In the present study, the role of vascular endothelium in the regulation of α-adrenergic stimulation (expressed In terms of: a) vasoconstriction and b) prostacyclin and TXA₂ release), was Investigated. The experimental model used was the mesenteric arterial bed of normotensive (WKY) and hypertensive (SHR) rats. In this system, In the presence of endothelium, it has been seen that NA causes a significant increase in the release of prostacyclin, which is blocked by the a₂-antagonist rauwolscine. Removal of endothelium from the mesenteric arterial bed of WKY rats resulted In Increased NA-induced vasoconstriction and basal prostacyclin release. The NA-induced release of prostacyclin was significant and of similar magnitude to that observed In the presence of endothelium, with the difference that in the absence of endothelium this release was blocked by the α₁-antagonist prazosin. Addition of the nitrovasodilator SNP, which mimics the response of EDRFs, significantly reduced both the basal and the NA-induced release of prostacyclin in the absence of endothelium. In the presence of endothelium, addition of L-NMMA (which inhibits the synthesis of one of EDRFs, NO) had no significant effect on the magnitude of vasoconstriction or prostacyclin release. Finally, in deendothellallzed preparations, reducing the perfusion rate (which also corresponds to a reduction In shear stress) resulted in a reduction of basal prostacyclin release, whereas increasing the perfusion rate in intact preparations, caused only a small Increase in this release. In the mesenteric arterial bed of SHR, removal of endothelium resulted in: a) increased sensitivity of mechanical responses to NA, while the maximum remained the same, b) a small and short-lived increase in the basal release of prostacyclin and c) a significant increase in the NA-induced release of TXA₂. These results suggest that in the mesenteric arterial bed of the WKV rat, the endothelium regulates a) a-adrenergic vasoconstriction and b) α₁-adrenergically induced release of prostacyclin. This regulation may be due to EDRFs, which are not identical to NO, or to EDHF. The basal release of prostacyclin from the vascular smooth muscle is regulated by the shear stress applied on the blood vessel wall. The vascular tone on the other hand is controlled, among other factors, by an interaction between the relaxing factors (prostacyclin and EDRFs) released by the blood vessel wall, Finally, the regulating effect of endothelium is modified in blood vessels from hypertensive animals, in favour of mechanisms causing increased vascular tone. Such mechanisms include a reduced relaxing effect of the endothelium on vasoconstrictor responses, as well as, lower amounts of prostacyclin and higher amounts of TXA₂ released from the vascular wall of SHR.

Στην παρούσα μελέτη εξετάστηκε ο ρόλος του ενδοθηλίου στην ρύθμιση της α-αδρενεργικής διέγερσης όπως αυτή εκδηλώνεται μέσω: α) της αγγειοσύσπασης και β) της έκλυσης προστακυκλίνης και TXA₂. Το πειραματικό σύστημα που χρησιμοποιήθηκε ήταν το μεσεντερικό δίκτυο αγγείων φυσιολογικών (WKY) και υπερτασικών (SHR) επίμυων. Στο παραπάνω πειραματικό σύστημα, παρουσία ενδοθηλίου, έχει δειχθεί ότι η ΝΑ προκαλεί σημαντική αύξηση στην έκλυση προστακυκλίνης, η οποία και αναστέλλεται από τον α₂-ανταγωνιστή ραουβολσίνη. Η απομάκρυνση του ενδοθηλίου από το μεσεντερικό δίκτυο WKY επίμυων προκάλεσε: α) αύξηση στην αγγειοσύσπαση σε ανταπόκριση στην χορηγούμενη ΝΑ και β) αύξηση στην βασική έκλυση προστακυκλίνης. Η διεγειρόμενη από ΝΑ έκλυση προστακυκλίνης ήταν σημαντική και σε επίπεδα παρόμοια με εκείνα που μετρήθηκαν σε παρασκευάσματα με ενδοθήλιο, με τη διαφορά ότι αυτή η έκλυση αναστέλλεται από τον α1-ανταγωνιστή πραζοσίνη. Η χορήγηση του αζωτοδιαστολέα SNP, ο οποίος μιμείται την δράση των EDRFs, προκάλεσε σημαντική πτώση στην βασική και στην διεγειρόμενη από ΝΑ έκλυση προστακυκλίνης σε παρασκευάσματα χωρίς ενδοθήλιο. Η χορήγηση της L-NMMA, η οποία αναστέλλει την σύνθεση ενός από τους EDRFs, του NO, δεν προκάλεσε σημαντικές επιδράσεις τόσο στην αγγειοσύσπαση, όσο και στην έκλυση προστακυκλίνης σε παρασκευάσματα με ενδοθήλιο. Τέλος, η μείωση στην ροή έγχυσης (άρα και στην διατμητική τάση που ασκείται στο αγγειακό τοίχωμα) προκάλεσε πτώση στην βασική έκλυση προστακυκλίνης σε παρασκευάσματα χωρίς ενδοθήλιο, ενώ η αύξηση της, προκάλεσε μικρή μόνο αύξηση στην έκλυση προστακυκλίνης σε παρασκευάσματα με ενδοθήλιο. Στο μεσεντερικό δίκτυο των SHR επίμυων, η απομάκρυνση του ενδοθηλίου προκάλεσε: α) αύξηση στην ευαισθησία αλλά όχι στο μέγιστο των μηχανικών αποκρίσεων σε ΝΑ, β) μικρή αρχική αύξηση στην βασική έκλυση προστακυκλίνης, η οποία επανήλθε σύντομα στα προηγούμενα επίπεδα, και γ) σημαντική αύξηση στην διεγερόμενη από ΝΑ έκλυση ΤΧΑ₂. Από τα παραπάνω αποτελέσματα φαίνεται ότι στο μεσεντερικό δίκτυο των WKY επίμυων το ενδοθήλιο: α) ρυθμίζει την αγγειοσύσπαση μετά από α-αδρενεργική διέγερση και β) αναστέλλει την έκλυση προστακυκλίνης από τους α₁-υποδοχείς του λείου μύ. Υπεύθυνοι για την ρύθμιση αυτή πιθανά είναι οι EDRFs ή ο EDHF, που διαφέρουν από το NO. Η βασική έκλυση προστακυκλίνης από τον λείο μυ ρυθμίζεται από την διατμητική τάση που ασκείται στο αγγειακό τοίχωμα. Ο τόνος χων αγγείων ελέγχεται, μεταξύ άλλων, και από την ισορροπία της έκλυσης αγγειοχαλαρωτικών παραγόντων, όπως η προστακυκλίνη και οι EDRFs. Τέλος, η ρυθμιστική επίδραση χου ενδοθηλίου εμφανίζεται διαφοροποιημένη κατά την υπέρταση, προς όφελος των μηχανισμών που προκαλούν την αύξηση του αγγειακού τόνου, όπως φαίνεται από την μειωμένη ρύθμιση της αγγειοσύσπασης, τα χαμηλότερα ποσά προστακυκλίνης και τα υψηλότερα ποσά ΤΧΑ₂ που εκλύονται από τον λείο μυ, στους SHR επίμυς.