Πορείες συνθέσεως ενώσεων με βιολογικό ενδιαφέρον από 2Η-πυραν-3(6Η)-όνες

Abstract

The work described in this thesis may be considered as a mission oriented research, since its target was the synthesis of medicinally interesting compounds. This Thesis consists of nine chapters in three parts. Part I contains three chapters which serve as an introduction to the following topics. a) The chemistry of 2H-pyran-3(6H)-ones. b) 1,4-addition (Michael) to 2H-pyran-3(6H)-ones. c) Immunostimulants. d) Sympathomimetic amines, neurotransmitters. Part II contains five chapters and deals with the results of the present work. More specifically describes: i) The synthesis of 2H-pyran-3(6K)-ones derivatives which were used as starting materials. ii) The synthesis of sugaryl-aminoacids (which may be considered as a new class of compounds of pharmacological interest), by Michael addition of aminoacids to 2H-pyran3(6H)-ones and subsequent reduction of the carbonyl group, as well as the stereochemical aspects of the addition. In conclusion when 6-methoxy-group has an axial orientation the aminoacid prefers an axial attact and the formed (by reduction) hydroxyl-group is also axially oriented. On the other hand when 6-methoxy-group has an equatorial orientation the aminoacid prefers an equatorial attact and the formed hydroxyl group is also equatorially oriented. Furthermore the Michael addition of various nucleophiles to the conjugated S-lactones (which derives by oxidation of 2H-pyran-3(6H)-ones), was examined. From the nucleophiles tested only -SH afford stable products, attacts at 3-carbon and prefers an equatorial orientation. iii) The synthesis of new sympathomimetic amine analogs with the γ-aminobutyric acid (GABA) moiety incorporated in the same molecule, in order to enhance its biological activity. iv) A convenient and high yield synthesis of 5-substituted 2-pyrrolidinon.es via 2H-pyran-3 (6H)-ones, via 2H-pyran3(6H)-ones. Part III contains the experimental procedures and references.

Η παρούσα διατριβή είναι μια έρευνα με ορισμένους στόχους που πραγματεύεται τη σύνθεση ενώσεων με βιολογικό ενδιαφέρον, αποτελείται δε από τρείς ενότητες. Στην πρώτη γίνεται μια συνοπτική βιβλιογραφική επισκόπηση των θεμάτων που σχετίζονται με το περιεχόμενο της εργασίας. Στη δεύτερη παρουσιάζονται αναλυτικά, τόσο ο σκοπός της διατριβής όσο και οι διεξαχθείσες εργασίες. Στη τρίτη παραθέτονται τα πειραματικά αποτελέσματα και η βιβλιογραφία. Ειδικότερα το πρώτο κεφάλαιο αναφέρεται στις 6-υδροξυ2Η-πυραν-3(6Η)-όνες, στην ονοματολογία, στη στερεοχημεία και στους τρόπους παρασκευής τους. Επίσης στη χρησιμότητα τους ως κοκκιδιοστατικά, μυκητοκτόνα, αντιμικροβιακά αλλά ως ενδιάμεσα για τη σύνθεση σακχάρων, φερομονών, αντιβιοτικών κ.λ.π.. Το δεύτερο κεφάλαιο αναφέρεται στις αντιδράσεις 1,4- προσθήκης που δίνουν οι 2Η-πυραν-3(6Η)-όνες (με διάφορα πυρηνόφιλα) και στη στερεοχημεία των προϊόντων τους. Το τρίτο κεφάλαιο περιλαμβάνει και μία συνοπτική παρουσίαση των ανοσοβιοδιεγερτών και ειδικότερα του μιουραμυλδιπεπτιδίου (MDP). Το τέταρτο κεφάλαιο αναφέρεται στις συμπαθομιμητικές αμίνες, τη σχέση δομής δραστικότητας των και στις κλινικές τους χρήσεις. Επίσης αναφέρεται στους νευροδιαβιβαστές, στο μηχανισμό δράσης τους, στις κατεχολαμίνες και στο γ-αμινο-βουτυρικό οξύ (GABA). Το πέμπτο κεφάλαιο αναφέρεται στους στόχους της διατριβής. Το έκτο κεφάλαιο αναφέρεται στη σύνθεση των 2Η-πυραν-3(6Η)-ονών καθώς και των παραγώγων τους τα οποία χρησιμεύουν στη σύνθεση των ενώσεων-στόχων της διατριβής. Το έβδομο κεφάλαιο αναφέρεται στη σύνθεση των σακχαρυλο-αμινοξέων με 1,4-προσθήκη εστέρων αμινοξέων σε 2Η-πυραν3(6Η)-όνες και στη μελέτη της στερεοχημείας της παραπάνω αντιδράσεως. Τα συμπεράσματα μας συνοψίζονται στα εξής: Όταν ο 6-αλκόξυ-υποκαταστάτης καταλαμβάνει ψευδοαξονική θέση τότε το αμινοξύ εισέρχεται αξονικά η δε αναγωγή του καρβονυλίου δίνει την υδροξυλομάδα σε αξονική θέση. Όταν ο 6-αλκόξυ-υποκαταστάτης καταλαμβάνει ψευδοϊσημερινή θέση τότε το αμινοξύ εισέρχεται ισημερινά και η ανάγωγη δίνει την υδροξυλομάδα επίσης ισημερινή. Επίσης αναφέρεται στην 1,4-προσθήκη πυρηνόφιλων αντιδραστηρίων στις παράγωγες των 2Η-πυραν-3(6Η)-ονών λακτόνες. Τα συμπεράσματα μας συνοψίζονται ως ακολούθως: Μόνο οι μερκαπτάνες να δίνουν σταθερά προϊόντα προσθήκης. Ο εισερχόμενος υποκαταστάτης προσβάλλει, κυρίως το συζυγή της καρβονυλομάδος άνθρακα και προτιμά τον ισημερινό προσανατολισμό. Το όγδοο κεφάλαιο αναφέρεται στη σύνθεση προϊόντων, τα οποία συνδυάζουν στο ίδιο μόριο, τα απαραίτητα χαρακτηριστικά του σκελετού των συμπαθομιμητικών αμινών με το νευροδιαβιβαστή GABA. Τα προϊόντα αυτά πιθανόν να παρουσιάζουν αυξημένη συμπαθομιμητικη ή νευροδιαβιβαστική δραστικότητα. Τέλος στο ένατο κεφάλαιο περιγράφεται μία εύχρηστη και με καλές αποδόσεις μέθοδος για την σύνθεση 5-υποκατεστημένων 2-πυρρολιδινών.